Testování kombinace copanlisibu, nivolumabu a ipilimumabu u pacientů s pokročilou rakovinou a lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky zdokumentované metastatické, recidivující nebo lokálně neresekovatelné solidní nádory, které progredovaly po jedné linii terapie nebo pro které není dostupná žádná kurativní terapie. Pacienti s lymfomem, kteří byli adekvátně vystaveni standardní péči a pro něž není dostupná žádná kurativní terapie, jsou také způsobilí (do této studie bude zařazeno minimálně 5 pacientů s lymfomem).
• Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leukocyty >= 2 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (pacienti se solidním nádorem) >= 75 000/mcL (pacienti s lymfomem)
• Celkový bilirubin =<1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) /alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2 od Cockcroft-Gault
• Jakákoli předchozí léčba musí být dokončena >= 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočoviny a mitomycin C) nebo, je-li známo, >= 5 poločasů předchozí látky (podle toho, co je kratší) před zařazením do protokolu (minimálně 1 týden mezi předchozí terapií a zařazením do studie) a účastník se musí zotavit na úroveň způsobilosti z předchozí toxicity; předchozí definitivní ozařování by mělo být dokončeno >= 4 týdny nebo paliativní záření by mělo být dokončeno >= 2 týdny před zařazením do studie a všechny související toxicity by měly být vyřešeny na úrovně způsobilosti; pacienti musí být >= 2 týdny od doby, kdy byla jakákoliv hodnocená látka podaná v rámci studie fáze 0 (kde je podávána subterapeutická dávka léku) podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI) a měla by se zotavit na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu jakékoli toxicity
• Pacienti, kteří měli předchozí terapii monoklonálními protilátkami, musí tuto terapii dokončit >= 6 týdnů (nebo 3 poločasy protilátky, podle toho, co je kratší) před zařazením do protokolu (minimálně 1 týden mezi předchozí terapií a zařazením do studie)
• Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni látkou, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že jejich dávka léku bude stabilní a mezinárodní normalizovaný poměr/parciální tromboplastinový čas (INR/PTT) zůstane stabilní v doporučeném terapeutickém rozmezí.
• Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) >= 50 %
• Účinky nivolumabu, kopanlisibu a ipilimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy a existuje potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, během léčebné části studie a po dobu minimálně 5 měsíců po poslední dávka studovaného léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po dokončení studijní léčby
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Ochota poskytnout vzorky krve a nových vzorků biopsie nádoru pro výzkumné účely, pokud je studie ve fázi rozšíření

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti s klinicky významnými onemocněními, která by ohrozila účast ve studii, včetně, ale bez omezení, aktivní nebo nekontrolované infekce, imunitních nedostatků, hepatitidy B, hepatitidy C, aktivní tuberkulózy, nekontrolovaného astmatu, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie , infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda během posledních 6 měsíců nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Pacienti se známými mozkovými metastázami nebo karcinomatózní meningitidou jsou z této klinické studie vyloučeni, s výjimkou pacientů, jejichž stav mozkových metastáz zůstal stabilní po dobu >= 1 měsíce po léčbě mozkových metastáz; pacienti užívající léky proti záchvatům mohou být zařazeni podle uvážení hlavního zkoušejícího
• Pacienti se saturací krve kyslíkem < 90 % v klidu; pacienti nesmí mít symptomatické intersticiální onemocnění plic, pneumonitidu nebo známou plicní fibrózu
• Pacienti s nekontrolovanou arteriální hypertenzí nejsou způsobilí. Nekontrolovaná arteriální hypertenze je definována jako průměrný krevní tlak > 140 mm Hg systolický a/nebo > 90 mm Hg diastolický během 3 měření, odebraný v průběhu jedné návštěvy kliniky v intervalech >=30 minut. Vhodné jsou pacienti s dobře kontrolovanou arteriální hypertenzí
• Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus typu I nebo II, definovaným jako glykémie nalačno > 160 mg/dl a měření glykosylovaného hemoglobinu (HgA1c) > 8,5 %, nejsou vhodní. Pacienti s glykémií nalačno >160 mg/dl mohou být způsobilí, pokud je HgA1c < 8,5 %, podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI). Vhodné jsou pacienti s dobře kontrolovaným diabetes mellitus
• Pacienti nejsou způsobilí, pokud podstoupili nebo plánují transplantaci solidních orgánů nebo alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; systémové kortikosteroidy však mohou být indikovány po zahájení studovaných léků k léčbě imunitně podmíněných nežádoucích reakcí; inhalační nebo topické steroidy a substituční dávky nadledvinek > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Pacienti nejsou způsobilí, pokud měli předchozí léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na imunitní kontrolní body. Pacienti by proto měli být vyloučeni, pokud byli dříve léčeni kombinací inhibitoru PI3K a inhibitoru PD-1; předchozí léčba inhibitorem PI3K/AKT/mTOR (bez přidání inhibitoru kontrolního bodu) je však povolena. Pacienti, kteří již dříve podstoupili terapii CAR T-buňkami, jsou způsobilí
• Pacienti, kteří dříve podstoupili jednu linii imunoterapie (včetně inhibitorů kontrolních bodů), jsou způsobilí; pacienti, kteří dříve dostávali kombinovanou léčbu ipilimumabem + nivolumabem, jsou však vyloučeni. Pacienti, kteří byli předtím léčeni inhibitorem kontrolního bodu a byli vysazeni pro závažné nežádoucí účinky, jsou vyloučeni. Předchozí léčba inhibitorem PI3K/AKT/mTOR nebo předchozí léčba T-buňkami CAR je povolena

• Copanlisib je primárně metabolizován CYP3A4. Proto současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a silných induktorů CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) není povoleno od 14 dnů před zařazením až do konce studie. Další léky, které jsou během léčby copanlisibem zakázány:

  • Bylinné léky/přípravky (kromě vitamínů)
  • Antiarytmická léčba jiná než betablokátory nebo digoxin
• Pacienti s pozitivním virem lidské imunodeficience (HIV) jsou vhodní, pokud jsou na stabilní dávce vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART), neočekávají se žádné klinicky významné lékové interakce se současným režimem HAART a virová zátěž je nedetekovatelná. Pacienti na HAART režimech, které zahrnují inhibitory CYP3A4 (např. ritonavir nebo kobicistat) jsou vyloučeny. Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HIV až 28 dní před zařazením
• Infekce hepatitidou B (HBV) nebo hepatitidou C (HCV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV až 28 dní před zařazením pomocí rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy. Pacienti pozitivní na měření povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBsAg) a/nebo měření jádrových protilátek viru hepatitidy B (HBcAb) budou způsobilí, pokud budou negativní na HBV DNA; tito pacienti by měli dostávat profylaktickou antivirovou léčbu. Pacienti pozitivní na protilátky proti HCV budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Infekce cytomegalovirem (CMV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na CMV až 28 dní před zařazením. Pacienti, kteří jsou pozitivní na CMV DNA pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), nejsou způsobilí pro studii
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako kopanlisib, inhibitory PI3K, nivolumab nebo ipilimumab
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu během posledních 3 měsíců, s dokumentovanou anamnézou klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo se syndromem, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva, nejsou způsobilí. Výjimkou z tohoto pravidla by byli pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni. Pacienti s hypotyreózou a stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni
• Těhotné nebo kojící ženy budou z účasti v této studii vyloučeny, protože neexistují žádné významné předklinické informace týkající se účinků nivolumabu, kopanlisibu a ipilimumabu na plod nebo novorozence