Testa kombinationen av Copanlisib, Nivolumab och Ipilimumab hos patienter med avancerad cancer och lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt dokumenterade metastaserande, återkommande eller lokalt icke-opererbara solida tumörer som har utvecklats efter en behandlingslinje, eller för vilka ingen botande behandling finns tillgänglig. Patienter med lymfom som har fått adekvat exponering för standardbehandling och för vilka ingen botande terapi är tillgänglig är också berättigade (denna studie kommer att registrera minst 5 lymfompatienter)
• Patienter måste ha en mätbar eller utvärderbar sjukdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Leukocyter >= 2 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Trombocyter >= 100 000/mcL (patienter med solida tumörer) >= 75 000/mcL (lymfompatienter)
• Totalt bilirubin =<1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) /alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x institutionell ULN ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault
• All tidigare behandling måste ha avslutats >= 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas och mitomycin C) eller, om känt, >= 5 halveringstider av det tidigare läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före inskrivning enligt protokoll (minst 1 vecka mellan tidigare terapi och studieinskrivning), och deltagaren måste ha återhämtat sig till behörighetsnivåer från tidigare toxicitet; tidigare definitiv strålning borde ha avslutats >= 4 veckor eller palliativ strålning borde ha avslutats >= 2 veckor före studieregistrering och alla associerade toxiciteter lösta till behörighetsnivåer; patienterna måste vara >= 2 veckor sedan något prövningsmedel administrerats som en del av en fas 0-studie (där en subterapeutisk dos av läkemedel administreras) enligt huvudprövares (PI:s) bedömning, och bör ha återhämtat sig till grad 1 eller baslinje från eventuella toxiciteter
• Patienter som tidigare har fått monoklonal antikroppsbehandling måste ha fullföljt den behandlingen >= 6 veckor (eller 3 halveringstider av antikroppen, beroende på vilket som är kortast) före inskrivning enligt protokoll (minst 1 vecka mellan tidigare behandling och studieinskrivning)
• Patienter som behandlas terapeutiskt med ett medel som warfarin eller heparin kommer att tillåtas delta under förutsättning att deras läkemedelsdos är stabil och att internationellt normaliserat förhållande/partiell tromboplastintid (INR/PTT) förblir stabilt inom det rekommenderade terapeutiska intervallet
• Patienterna måste ha vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Effekterna av nivolumab, copanlisib och ipilimumab på det växande mänskliga fostret är okända och det finns risk för teratogena eller abortframkallande effekter. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under behandlingsdelen av studien och i minst 5 månader efter den sista dos av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart, under hela studiedeltagandet och i 7 månader efter avslutad studiebehandling
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Villighet att tillhandahålla blod och nya tumörbiopsiprover för forskningsändamål om på expansionsfasen av studien

Exklusions kriterier:

• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med kliniskt signifikanta sjukdomar som skulle äventyra deltagandet i studien, inklusive men inte begränsat till aktiv eller okontrollerad infektion, immunbrist, hepatit B, hepatit C, aktiv tuberkulos, okontrollerad astma, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi , hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, cerebral vaskulär olycka/stroke under de senaste 6 månaderna, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Patienter med kända hjärnmetastaser eller karcinomatös meningit utesluts från denna kliniska prövning, med undantag för patienter vars hjärnmetastaserande sjukdomsstatus har förblivit stabil i >= 1 månad efter behandling av hjärnmetastaserna; patienter som tar medicin mot anfall kan skrivas in efter huvudutredarens gottfinnande
• Patienter med blodsyremättnad < 90 % i vila; patienter får inte ha symtomatisk interstitiell lungsjukdom, pneumonit eller känd lungfibros
• Patienter med okontrollerad arteriell hypertoni är inte berättigade. Okontrollerad arteriell hypertoni definieras som ett genomsnittligt blodtryck på > 140 mm Hg systoliskt och/eller > 90 mm Hg diastoliskt över 3 mätningar, taget under loppet av ett klinikbesök med intervaller på >=30 minuter. Patienter med välkontrollerad arteriell hypertoni är berättigade
• Patienter med okontrollerad diabetes mellitus typ I eller II, definierad som fasteblodsocker >160 mg/dL och glykosylerat hemoglobinmått (HgA1c) >8,5 %, är inte berättigade. Patienter med fasteblodsocker >160 mg/dL kan vara berättigade om HgA1c < 8,5 %, enligt huvudprövares (PI) bedömning. Patienter med välkontrollerad diabetes mellitus är berättigade
• Patienter är inte berättigade om de har haft eller är planerade för transplantation av solida organ eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet; systemiska kortikosteroider kan dock vara indicerade efter start av studieläkemedlen för att behandla immunrelaterade biverkningar; inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser >10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Patienter är inte berättigade om de har haft tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot immunkontrollpunkter. Patienter bör därför uteslutas om de tidigare har fått behandling med kombinationen av en PI3K-hämmare och en PD-1-hämmare; dock är tidigare behandling med en PI3K/AKT/mTOR-hämmare (utan tillägg av en checkpoint-hämmare) tillåten. Patienter som har haft tidigare CAR T-cellsbehandling är berättigade
• Patienter som tidigare har fått en linje av immunterapi (inklusive checkpoint-hämmare) är berättigade; dock exkluderas patienter som tidigare fått ipilimumab + nivolumab kombinationsbehandling. Patienter som tidigare fått behandling med en checkpoint-hämmare och som tagits bort från läkemedel för allvarliga biverkningar är exkluderade. Tidigare behandling med en PI3K/AKT/mTOR-hämmare eller tidigare CAR T-cellsbehandling är tillåten

• Copanlisib metaboliseras primärt av CYP3A4. Därför kan samtidig användning av starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir) och starka inducerare av CYP3A4 (t. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesört) är inte tillåtet från 14 dagar före inskrivning till slutet av studien. Andra mediciner som är förbjudna under behandling med copanlisib:

  • Växtbaserade läkemedel/preparat (förutom vitaminer)
  • Annan antiarytmisk behandling än betablockerare eller digoxin
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter är kvalificerade om de får en stabil dos av högaktiv antiretroviral terapi (HAART), inga kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner förväntas med den nuvarande HAART-kuren och virusmängden är omöjlig att upptäcka. Patienter på HAART-regimer som inkluderar CYP3A4-hämmare (t. ritonavir eller kobicistat) är uteslutna. Alla patienter måste screenas för HIV upp till 28 dagar före inskrivning
• Hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV) infektion. Alla patienter måste screenas för HBV och HCV upp till 28 dagar före inskrivning med hjälp av rutinpanelen för hepatitviruslabb. Patienter som är positiva för mätning av hepatit B-virusytantigen (HBsAg) och/eller mätning av kärnantikroppar för hepatit B-virus (HBcAb) kommer att vara berättigade om de är negativa för HBV-DNA; dessa patienter bör få profylaktisk antiviral behandling. Patienter som är positiva för anti-HCV-antikroppar kommer att vara berättigade om de är negativa för HCV-ribonukleinsyra (RNA)
• Cytomegalovirus (CMV) infektion. Alla patienter måste screenas för CMV upp till 28 dagar före inskrivning. Patienter som är positiva för CMV-DNA genom polymeraskedjereaktion (PCR) är inte kvalificerade för studien
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som copanlisib, PI3K-hämmare, nivolumab eller ipilimumab
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna, en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel är inte kvalificerade. Patienter med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas från studien. Patienter med hypotyreos och stabila på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas från studien
• Gravida eller ammande kvinnor kommer att uteslutas från deltagande i denna prövning, eftersom det inte finns någon signifikant preklinisk information om effekterna av nivolumab, copanlisib och ipilimumab på ett foster eller ett nyfött barn.