在晚期癌症和淋巴瘤患者中测试 Copanlisib、Nivolumab 和 Ipilimumab 的组合

纳入标准：

• 患者必须有组织学证明的转移性、复发性或局部不可切除的实体瘤，这些实体瘤在一线治疗后进展，或没有可用的治愈性疗法。 已充分接受标准护理疗法且无治愈疗法的淋巴瘤患者也符合条件（该试验将至少招募 5 名淋巴瘤患者）
• 患者必须患有可测量或可评估的疾病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 白细胞 >= 2,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL（实体瘤患者） >= 75,000/mcL（淋巴瘤患者）
• 总胆红素 =<1.5 x 机构正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 x 机构 ULN 或肌酐清除率 >= 50 mL/min/1.73 m^2 由 Cockcroft-Gault
• 任何先前的治疗必须已经完成 >= 4 周（亚硝基脲类和丝裂霉素 C 为 6 周），或者，如果已知，>= 5 个先前药物的半衰期（以较短者为准），然后再按方案登记（至少 1 周）在之前的治疗和研究登记之间），并且参与者必须已经从之前的毒性中恢复到合格水平；先前的确定性放疗应该在 >= 4 周内完成，或者姑息性放疗应该在研究登记前 >= 2 周内完成，并且所有相关的毒性都已解决到合格水平；患者必须 >= 2 周后作为 0 期研究的一部分（其中给药亚治疗剂量的药物）根据主要研究者 (PI) 的决定给予任何研究药物，并且应该已经恢复到 1 级或基线任何毒性
• 既往接受过单克隆抗体治疗的患者必须在按方案入组前完成该治疗 >= 6 周（或抗体的 3 个半衰期，以较短者为准）（既往治疗与研究入组之间至少间隔 1 周）
• 使用华法林或肝素等药物进行治疗的患者将被允许参加，前提是他们的药物剂量稳定，并且国际标准化比率/部分凝血活酶时间 (INR/PTT) 在推荐的治疗范围内保持稳定
• 患者的左心室射血分数 (LVEF) 必须 >= 50%
• nivolumab、copanlisib 和 ipilimumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，并且有潜在的致畸或流产作用。 出于这个原因，有生育能力的女性必须同意在研究开始前、研究的治疗部分期间以及最后一次研究后至少 5 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）研究药物的剂量。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在进入研究之前、参与研究期间以及完成研究治疗后 7 个月内使用充分的避孕措施
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 如果处于研究的扩展阶段，愿意为研究目的提供血液和新的肿瘤活检样本

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 患有会影响参与研究的临床重大疾病的患者，包括但不限于活动性或不受控制的感染、免疫缺陷、乙型肝炎、丙型肝炎、活动性肺结核、不受控制的哮喘、症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、过去 6 个月内的心肌梗死、过去 6 个月内的脑血管意外/中风，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 患有已知脑转移或癌性脑膜炎的患者被排除在该临床试验之外，但在脑转移治疗后脑转移疾病状态保持稳定 >= 1 个月的患者除外；服用抗癫痫药物的患者可由主要研究者酌情决定入组
• 静息时血氧饱和度<90%的患者；患者不得患有有症状的间质性肺病、肺炎或已知的肺纤维化
• 患有未控制的动脉高血压的患者不符合资格。 不受控制的动脉高血压被定义为平均血压 > 140 毫米汞柱的收缩压和/或 > 90 毫米汞柱的舒张压超过 3 次测量，在一次就诊期间以 > = 30 分钟的间隔进行测量。 高血压控制良好的患者符合条件
• 患有不受控制的 I 型或 II 型糖尿病（定义为空腹血糖 >160 mg/dL 和糖化血红蛋白测量值 (HgA1c) >8.5%）的患者不符合资格。 根据主要研究者 (PI) 的判断，如果 HgA1c < 8.5%，空腹血糖 >160 mg/dL 的患者可能符合条件。 糖尿病控制良好的患者符合条件
• 如果患者已经或计划进行实体器官移植或同种异体造血干细胞移植，则不符合资格
• 如果患者在研究药物给药后 14 天内患有需要用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症，则应将其排除在外；然而，在开始研究药物治疗免疫相关不良反应后，可能需要全身性皮质类固醇；在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 >10 mg/d 泼尼松当量
• 如果患者之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗 CTLA-4 抗体，或任何其他专门针对免疫检查点通路的抗体或药物的治疗，则不符合条件。 因此，如果患者之前接受过 PI3K 抑制剂和 PD-1 抑制剂的联合治疗，则应将其排除在外；但是，允许事先使用 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂（不添加检查点抑制剂）进行治疗。 既往接受过 CAR T 细胞治疗的患者符合条件
• 既往接受过一种免疫疗法（包括检查点抑制剂）的患者符合条件；但是，之前接受过 ipilimumab + nivolumab 联合治疗的患者被排除在外。 之前接受检查点抑制剂治疗并因严重不良事件停药的患者被排除在外。 允许先前接受过 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂治疗，或先前接受过 CAR T 细胞治疗

• Copanlisib 主要被 CYP3A4 代谢。 因此，同时使用 CYP3A4 的强抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦和沙奎那韦）和 CYP3A4 的强诱​​导剂（例如 从入组前 14 天到研究结束，不允许使用利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草）。 copanlisib 治疗期间禁止使用的其他药物：

  • 草药/制剂（维生素除外）
  • β受体阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常治疗
• 如果接受稳定剂量的高效抗逆转录病毒疗法 (HAART)，预计当前 HAART 方案不会出现临床上显着的药物相互作用，并且无法检测到病毒载量，则人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者符合条件。 接受包括 CYP3A4 抑制剂（例如 利托那韦或考比司他）被排除在外。 所有患者必须在入组前 28 天接受 HIV 筛查
• 乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 感染。 所有患者必须在入组前 28 天使用常规肝炎病毒实验室检测组筛查 HBV 和 HCV。 乙型肝炎病毒表面抗原测量 (HBsAg) 和/或乙型肝炎病毒核心抗体测量 (HBcAb) 阳性的患者如果 HBV DNA 呈阴性，则符合条件；这些患者应接受预防性抗病毒治疗。 如果 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性，抗 HCV 抗体呈阳性的患者将符合条件
• 巨细胞病毒 (CMV) 感染。 所有患者必须在入组前 28 天接受 CMV 筛查。 通过聚合酶链反应 (PCR) 对 CMV DNA 呈阳性的患者不符合研究条件
• 归因于与 copanlisib、PI3K 抑制剂、nivolumab 或 ipilimumab 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 在过去 3 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病患者、有记录的临床严重自身免疫性疾病病史或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征不符合条件。 患有白癜风或已解决的儿童哮喘/过敏症患者将是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的患者将不会被排除在研究之外。 患有甲状腺功能减退症且接受激素替代疗法或干燥综合征稳定的患者将不会被排除在研究之外
• 孕妇或哺乳期妇女将被排除在本试验之外，因为没有关于纳武单抗、copanlisib 和易普利姆玛对胎儿或新生儿影响的重要临床前信息