A Copanlisib, Nivolumab és Ipilimumab kombinációjának tesztelése előrehaladott daganatos és limfómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag dokumentált metasztatikus, kiújuló vagy lokálisan nem reszekálható szolid tumorokkal kell rendelkezniük, amelyek egy terápia után előrehaladtak, vagy amelyekre nem áll rendelkezésre gyógyító terápia. Azok a limfómás betegek is jogosultak, akik megfelelő kezelésben részesültek a standard gondozási terápiában, és akik számára nem áll rendelkezésre gyógyító terápia (ebbe a vizsgálatba legalább 5 limfómás beteget vonnak be)
• A betegeknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2
• Leukociták >= 2000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (szilárd daganatos betegek) >= 75 000/mcL (limfómás betegek)
• Összes bilirubin = <1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) /alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek
• Szérum kreatinin = < 1,5 x intézményi ULN VAGY kreatinin clearance >= 50 ml/perc/1,73 m^2, Cockcroft-Gault
• Bármilyen korábbi terápiát legalább 4 héttel (nitrozoureák és mitomicin C esetén 6 hét), vagy ha ismert, a korábbi szer felezési idejének legalább 5 felezési idejét (amelyik rövidebb) be kell fejezni a protokollba való felvétel előtt (legalább 1 hét). a korábbi terápia és a vizsgálatba való beiratkozás között), és a résztvevőnek a korábbi toxicitásból a jogosultsági szintre kell felépülnie; az előzetes végleges besugárzást >= 4 héttel, vagy a palliatív besugárzást >= 2 héttel a vizsgálatba való felvétel előtt kellett volna befejezni, és az összes kapcsolódó toxicitást az alkalmassági szintre kell rendezni; a betegeknek >= 2 hetesnek kell lenniük a 0. fázisú vizsgálat részeként (ahol a gyógyszer szubterápiás dózisát alkalmazzák) a vizsgálati főorvos (PI) belátása szerint beadott bármely vizsgált szertől, és az 1. fokozatra vagy a kiindulási állapotra kell helyreállnia bármilyen toxicitás
• Azoknak a betegeknek, akik korábban monoklonális antitest kezelésben részesültek, ezt a terápiát több mint 6 héttel (vagy az antitest 3 felezési idejével, attól függően, hogy melyik rövidebb) be kell fejezniük a protokollba való felvétel előtt (legalább 1 hét teljen el az előző terápia és a vizsgálatba való felvétel között)
• A warfarinnal vagy heparinnal terápiásán kezelt betegek részt vehetnek, feltéve, hogy gyógyszeradagjuk stabil, és a nemzetközi normalizált arány/részleges tromboplasztin idő (INR/PTT) stabil marad az ajánlott terápiás tartományon belül.
• A betegek bal kamrai ejekciós frakciójának (LVEF) >= 50%-nak kell lennie
• A nivolumab, a kopanliszib és az ipilimumab fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert, és fennáll a teratogén vagy abortív hatás lehetősége. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálat kezelési szakasza alatt, és az utolsó után legalább 5 hónapig. a vizsgált gyógyszer adagja. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati kezelés befejezése után 7 hónapig.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Hajlandóság vér és új tumorbiopsziás minták biztosítására kutatási célokra, ha a vizsgálat bővítési szakaszában van

Kizárási kritériumok:

• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Klinikailag jelentős betegségben szenvedő betegek, amelyek veszélyeztethetik a vizsgálatban való részvételt, beleértve, de nem kizárólagosan aktív vagy kontrollálatlan fertőzést, immunhiányt, hepatitis B-t, hepatitis C-t, aktív tuberkulózist, kontrollálatlan asztmát, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, kontrollálatlan szívritmuszavart , szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, agyi érkatasztrófa/stroke az elmúlt 6 hónapban, vagy pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Az ismert agyi metasztázisokban vagy karcinómás meningitisben szenvedő betegeket kizárták ebből a klinikai vizsgálatból, kivéve azokat a betegeket, akiknek az agyi metasztázisos betegség státusza az agyi metasztázisok kezelését követő 1 hónapig stabil maradt; görcsoldó gyógyszert szedő betegek felvétele a vizsgálatvezető belátása szerint lehetséges
• Olyan betegek, akiknek a vér oxigéntelítettsége < 90% nyugalmi állapotban; a betegek nem szenvedhetnek tüneti intersticiális tüdőbetegségben, tüdőgyulladásban vagy ismert tüdőfibrózisban
• A kontrollálatlan artériás hipertóniában szenvedő betegek nem jogosultak erre. Kontrollálatlan artériás hipertónia alatt azt értjük, hogy az átlagos vérnyomás > 140 Hgmm szisztolés és/vagy > 90 Hgmm diasztolés 3 mérés során, egy klinikai látogatás során, 30 percnél hosszabb időközönként. Jól kontrollált artériás hipertóniában szenvedő betegek jogosultak
• A kontrollálatlan I-es vagy II-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akiknél az éhomi vércukorszint >160 mg/dl és a glikozilált hemoglobinszint (HgA1c) >8,5%, nem alkalmazhatók. Azok a betegek, akiknek éhgyomri vércukorszintje >160 mg/dl, akkor lehetnek alkalmasak, ha a HgA1c < 8,5%, a fővizsgáló (PI) belátása szerint. Jól kontrollált diabetes mellitusban szenvedő betegek jogosultak
• Nem jogosultak arra a betegekre, akik szilárd szervátültetésen vagy allogén vérképző őssejt-transzplantáción estek át, vagy azt tervezik.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek olyan állapotuk van, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül; azonban szisztémás kortikoszteroidok javallhatók az immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatások kezelésére szolgáló vizsgálati gyógyszerek megkezdése után; Aktív autoimmun betegség hiányában a napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló dózisok megengedettek
• A betegek nem jogosultak arra, hogy előzetesen anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 vagy anti-CTLA-4 antitesttel, vagy bármely más, specifikusan az immunellenőrzési útvonalakat célzó antitesttel vagy gyógyszerrel kezeltek. Ezért azokat a betegeket ki kell zárni, akik korábban PI3K-gátló és PD-1-gátló kombinációval kezelték őket; azonban megengedett a PI3K/AKT/mTOR inhibitorral végzett előzetes kezelés (ellenőrzőpont-inhibitor hozzáadása nélkül). Azok a betegek, akik korábban CAR T-sejt terápiában részesültek, jogosultak
• Azok a betegek, akik korábban egy sor immunterápiában részesültek (beleértve az ellenőrzőpont-gátlókat is), jogosultak erre; a korábban ipilimumab + nivolumab kombinációs terápiában részesült betegek azonban kizártak. Kizárásra kerültek azok a betegek, akik korábban ellenőrzőpont-inhibitorral kezeltek, és súlyos nemkívánatos események miatt abbahagyták a gyógyszer szedését. Előzetes PI3K/AKT/mTOR gátló kezelés vagy korábbi CAR T-sejt terápia megengedett

• A kopanliszibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Ezért erős CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, ritonavir, indinavir, nelfinavir és szakinavir) és erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű) nem engedélyezett a beiratkozást megelőző 14 naptól a vizsgálat végéig. Egyéb gyógyszerek, amelyek a kopanlisib-kezelés alatt tilosak:

  • Növényi gyógyszerek/készítmények (a vitaminok kivételével)
  • A béta-blokkolóktól és a digoxintól eltérő antiaritmiás terápia
• Humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek alkalmasak arra, hogy a rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) stabil dózisa mellett a jelenlegi HAART-kezelés mellett nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás, és a vírusterhelés nem mutatható ki. A CYP3A4-gátlókat (pl. ritonavir vagy kobicisztát) kizárt. Minden beteget HIV-szűrésnek kell alávetni legkésőbb 28 nappal a felvétel előtt
• Hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C (HCV) fertőzés. Minden beteget HBV-re és HCV-re kell szűrni legkésőbb 28 nappal a felvétel előtt a rutin hepatitis vírus laboratóriumi panel segítségével. A hepatitis B vírus felszíni antigén mérésére (HBsAg) és/vagy hepatitis B vírus magantitest mérésére (HBcAb) pozitív betegek jogosultak, ha negatívak a HBV DNS-re; ezeknek a betegeknek profilaktikus vírusellenes kezelésben kell részesülniük. Az anti-HCV antitestre pozitív betegek akkor lesznek jogosultak, ha negatívak a HCV ribonukleinsavra (RNS)
• Citomegalovírus (CMV) fertőzés. Minden betegnél CMV-szűrést kell végezni legkésőbb 28 nappal a felvétel előtt. Azok a betegek, akik polimeráz láncreakcióval (PCR) pozitívak CMV DNS-re, nem vehetők részt a vizsgálatban
• Az anamnézisben szereplő allergiás reakciók, amelyek a kopanlizibhez, a PI3K-gátlókhoz, a nivolumabhoz vagy az ipilimumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók
• Az elmúlt 3 hónapban szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy olyan szindrómában szenvednek, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő vagy a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek időszakos hörgőtágító vagy helyi szteroid injekciót kell alkalmazniuk. A pajzsmirigy alulműködésben szenvedő, hormonpótlásra stabilan vagy Sjogren-szindrómában szenvedő betegeket nem zárják ki a vizsgálatból
• Terhes vagy szoptató nőket kizárnak a vizsgálatból, mivel nincs jelentős preklinikai információ a nivolumab, a kopanliszib és az ipilimumab magzatra vagy újszülöttre gyakorolt ​​hatásairól.