Testen der Kombination von Copanlisib, Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs und Lymphom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen histologisch dokumentierte metastatische, rezidivierende oder lokal inoperable solide Tumoren haben, die nach einer Therapielinie fortgeschritten sind oder für die keine kurative Therapie verfügbar ist. Patienten mit Lymphomen, die eine angemessene Standardtherapie erhalten haben und für die keine kurative Therapie verfügbar ist, sind ebenfalls geeignet (in diese Studie werden mindestens 5 Lymphompatienten aufgenommen).
• Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leukozyten >= 2.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl (Patienten mit soliden Tumoren) >= 75.000/μl (Lymphompatienten)
• Gesamtbilirubin = <1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN der Institution ODER Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 von Cockcroft-Gault
• Jede vorherige Therapie muss >= 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C) oder, falls bekannt, >= 5 Halbwertszeiten des vorherigen Wirkstoffs (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Aufnahme in das Protokoll (mindestens 1 Woche) abgeschlossen worden sein zwischen vorheriger Therapie und Studieneinschluss), und der Teilnehmer muss sich von einer früheren Toxizität auf die Eignungsniveaus erholt haben; eine vorherige endgültige Bestrahlung sollte >= 4 Wochen oder eine palliative Bestrahlung >= 2 Wochen vor Studieneinschluss abgeschlossen worden sein und alle damit verbundenen Toxizitäten sollten auf ein für die Eignung geeignetes Niveau abgeklungen sein; Patienten müssen >= 2 Wochen seit der Verabreichung eines Prüfpräparats als Teil einer Phase-0-Studie (in der eine subtherapeutische Dosis des Arzneimittels verabreicht wird) nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI) liegen und sollten sich auf Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben irgendwelche Toxizitäten
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern erhalten haben, müssen diese Therapie >= 6 Wochen (oder 3 Halbwertszeiten des Antikörpers, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der Aufnahme in das Protokoll abgeschlossen haben (mindestens 1 Woche zwischen vorheriger Therapie und Aufnahme in die Studie).
• Patienten, die mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin therapeutisch behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern ihre Medikamentendosis stabil ist und das international normalisierte Verhältnis/partielle Thromboplastinzeit (INR/PTT) innerhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs stabil bleibt
• Die Patienten müssen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % haben
• Die Wirkungen von Nivolumab, Copanlisib und Ipilimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt, und es besteht die Möglichkeit teratogener oder abortiver Wirkungen. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, vor Beginn der Studie, während des Behandlungsteils der Studie und für mindestens 5 Monate nach dem letzten eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 7 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Blut und neuen Tumorbiopsieproben für Forschungszwecke in der Erweiterungsphase der Studie

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit klinisch signifikanten Krankheiten, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive oder unkontrollierte Infektionen, Immunschwäche, Hepatitis B, Hepatitis C, aktive Tuberkulose, unkontrolliertes Asthma, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen , Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder karzinomatöser Meningitis sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, mit Ausnahme von Patienten, deren hirnmetastasierter Krankheitsstatus für >= 1 Monat nach der Behandlung der Hirnmetastasen stabil geblieben ist; Patienten, die Medikamente gegen Krampfanfälle einnehmen, können nach Ermessen des Hauptprüfarztes aufgenommen werden
• Patienten mit Blutsauerstoffsättigung < 90 % in Ruhe; Patienten dürfen keine symptomatische interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis oder bekannte Lungenfibrose haben
• Patienten mit unkontrollierter arterieller Hypertonie sind nicht förderfähig. Unkontrollierte arterielle Hypertonie ist definiert als ein durchschnittlicher Blutdruck von > 140 mm Hg systolisch und/oder > 90 mm Hg diastolisch über 3 Messungen, die während eines Klinikbesuchs in Abständen von >= 30 Minuten gemessen wurden. Patienten mit gut kontrollierter arterieller Hypertonie sind geeignet
• Patienten mit unkontrolliertem Typ-I- oder -II-Diabetes mellitus, definiert als Nüchtern-Blutzucker von > 160 mg/dl und glykosyliertem Hämoglobin (HgA1c) > 8,5 %, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit Nüchtern-Blutzucker > 160 mg/dl können nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI) in Frage kommen, wenn der HgA1c < 8,5 % ist. Patienten mit gut kontrolliertem Diabetes mellitus sind geeignet
• Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie eine solide Organtransplantation oder eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation hatten oder geplant haben
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; systemische Kortikosteroide können jedoch nach Beginn der Studienmedikation angezeigt sein, um immunvermittelte Nebenwirkungen zu behandeln; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das speziell auf Immun-Checkpoint-Signalwege abzielt. Patienten sollten daher ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor mit der Kombination eines PI3K-Inhibitors und eines PD-1-Inhibitors behandelt wurden; eine Vorbehandlung mit einem PI3K/AKT/mTOR-Inhibitor (ohne Zusatz eines Checkpoint-Inhibitors) ist jedoch erlaubt. Patienten, die zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt
• Patienten, die zuvor eine Reihe von Immuntherapien (einschließlich Checkpoint-Inhibitoren) erhalten haben, sind geeignet; Patienten, die zuvor eine Kombinationstherapie mit Ipilimumab + Nivolumab erhalten haben, sind jedoch ausgeschlossen. Patienten, die zuvor mit einem Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden und wegen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse abgesetzt wurden, sind ausgeschlossen. Eine vorherige Behandlung mit einem PI3K/AKT/mTOR-Inhibitor oder eine vorherige CAR-T-Zelltherapie ist zulässig

• Copanlisib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und starken Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ist ab 14 Tage vor Studieneinschluss bis Studienende nicht erlaubt. Andere Medikamente, die während der Behandlung mit Copanlisib verboten sind:

  • Pflanzliche Arzneimittel/Präparate (außer Vitamine)
  • Andere Antiarrhythmika als Betablocker oder Digoxin
• HIV-positive Patienten (Human Immunodeficiency Virus) kommen in Frage, wenn bei stabiler Dosis einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit dem aktuellen HAART-Regime zu erwarten sind und die Viruslast nicht nachweisbar ist. Patienten unter HAART-Schemata, die CYP3A4-Hemmer enthalten (z. Ritonavir oder Cobicistat) sind ausgeschlossen. Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor der Einschreibung auf HIV untersucht werden
• Infektion mit Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor der Aufnahme unter Verwendung des Routine-Hepatitis-Virus-Laborpanels auf HBV und HCV untersucht werden. Patienten, die positiv auf die Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigenmessung (HBsAg) und/oder die Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörpermessung (HBcAb) getestet wurden, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HBV-DNA sind; diese Patienten sollten eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten. Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) sind.
• Zytomegalievirus (CMV)-Infektion. Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor der Aufnahme auf CMV untersucht werden. Patienten, die durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) positiv auf CMV-DNA getestet wurden, sind für die Studie nicht geeignet
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Copanlisib, PI3K-Inhibitoren, Nivolumab oder Ipilimumab zurückzuführen sind
• Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erforderten, einer dokumentierten Anamnese einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder einem Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Hypothyreose und stabilem Hormonersatz oder Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen
• Schwangere oder stillende Frauen werden von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen, da es keine signifikanten präklinischen Informationen zu den Wirkungen von Nivolumab, Copanlisib und Ipilimumab auf einen Fötus oder ein Neugeborenes gibt