Testando a combinação de copanlisibe, nivolumabe e ipilimumabe em pacientes com câncer avançado e linfoma

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumores sólidos metastáticos, recorrentes ou irressecáveis ​​localmente documentados histologicamente que progrediram após uma linha de terapia ou para os quais nenhuma terapia curativa está disponível. Pacientes com linfoma que receberam exposição adequada à terapia padrão e para os quais nenhuma terapia curativa está disponível também são elegíveis (este estudo incluirá um mínimo de 5 pacientes com linfoma)
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Leucócitos >= 2.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL (pacientes com tumor sólido) >= 75.000/mcL (pacientes com linfoma)
• Bilirrubina total = <1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) /alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN institucional OU depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 por Cockcroft-Gault
• Qualquer terapia anterior deve ter sido concluída >= 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias e mitomicina C) ou, se conhecida, >= 5 meias-vidas do agente anterior (o que for menor) antes da inscrição no protocolo (mínimo de 1 semana entre a terapia anterior e a inscrição no estudo), e o participante deve ter recuperado os níveis de elegibilidade da toxicidade anterior; a radiação definitiva anterior deve ter sido concluída >= 4 semanas ou a radiação paliativa deve ter sido concluída >= 2 semanas antes da inscrição no estudo e todas as toxicidades associadas resolvidas para os níveis de elegibilidade; os pacientes devem ter >= 2 semanas desde que qualquer agente experimental foi administrado como parte de um estudo de fase 0 (onde uma dose subterapêutica do medicamento é administrada) a critério do investigador principal (PI) e deve ter recuperado para grau 1 ou linha de base de quaisquer toxicidades
• Os pacientes que tiveram terapia anterior com anticorpo monoclonal devem ter concluído essa terapia >= 6 semanas (ou 3 meias-vidas do anticorpo, o que for menor) antes da inscrição no protocolo (mínimo de 1 semana entre a terapia anterior e a inscrição no estudo)
• Pacientes tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar, desde que a dose do medicamento seja estável e a relação normalizada internacional/tempo parcial de tromboplastina (INR/PTT) permaneça estável dentro da faixa terapêutica recomendada
• Os pacientes devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 50%
• Os efeitos de nivolumab, copanlisib e ipilimumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos e existe potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a parte de tratamento do estudo e por um período mínimo de 5 meses após o último dose do medicamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 7 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Disposição para fornecer sangue e novas amostras de biópsia de tumor para fins de pesquisa se estiver na fase de expansão do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com doenças clinicamente significativas que comprometeriam a participação no estudo, incluindo, entre outros, infecção ativa ou não controlada, deficiências imunológicas, hepatite B, hepatite C, tuberculose ativa, asma não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada , infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, acidente vascular cerebral/derrame cerebral nos últimos 6 meses ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Os pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou meningite carcinomatosa são excluídos deste ensaio clínico, com exceção dos pacientes cujo estado de doença metastática cerebral permaneceu estável por >= 1 mês após o tratamento das metástases cerebrais; pacientes em uso de medicamentos anticonvulsivantes podem ser inscritos a critério do investigador principal
• Pacientes com saturação de oxigênio no sangue < 90% em repouso; os pacientes não devem ter doença pulmonar intersticial sintomática, pneumonite ou fibrose pulmonar conhecida
• Pacientes com hipertensão arterial não controlada são inelegíveis. A hipertensão arterial não controlada é definida como uma pressão arterial média de > 140 mm Hg sistólica e/ou > 90 mm Hg diastólica em 3 medições, tomadas ao longo de uma visita clínica em intervalos de >= 30 minutos. Pacientes com hipertensão arterial bem controlada são elegíveis
• Pacientes com diabetes melito Tipo I ou II não controlado, definido como glicemia de jejum >160 mg/dL e medição de hemoglobina glicosilada (HgA1c) >8,5%, não são elegíveis. Pacientes com glicemia de jejum >160 mg/dL podem ser elegíveis se HgA1c < 8,5%, a critério do investigador principal (PI). Pacientes com diabetes mellitus bem controlado são elegíveis
• Os pacientes não são elegíveis se tiverem ou estiverem planejados para transplante de órgão sólido ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; no entanto, corticosteroides sistêmicos podem ser indicados após o início dos medicamentos do estudo para tratar reações adversas relacionadas ao sistema imunológico; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal >10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Os pacientes não são elegíveis se tiverem tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para as vias do ponto de controle imunológico. Portanto, os pacientes devem ser excluídos se tiverem tratamento anterior com a combinação de um inibidor de PI3K e um inibidor de PD-1; no entanto, o tratamento prévio com um inibidor de PI3K/AKT/mTOR (sem a adição de um inibidor de checkpoint) é permitido. Os pacientes que tiveram terapia anterior com células T CAR são elegíveis
• Os pacientes que receberam anteriormente uma linha de imunoterapia (incluindo inibidores de checkpoint) são elegíveis; no entanto, os pacientes que receberam terapia combinada de ipilimumabe + nivolumabe foram excluídos. Os pacientes que receberam terapia anterior com um inibidor de checkpoint e foram retirados do medicamento devido a eventos adversos graves são excluídos. O tratamento prévio com um inibidor de PI3K/AKT/mTOR ou terapia prévia com células T CAR é permitido

• Copanlisibe é metabolizado principalmente pelo CYP3A4. Portanto, o uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e fortes indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) não é permitido de 14 dias antes da inscrição até o final do estudo. Outros medicamentos proibidos durante o tratamento com copanlisibe:

  • Medicamentos/preparações à base de plantas (exceto vitaminas)
  • Terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina
• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se estiverem recebendo uma dose estável de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), nenhuma interação medicamentosa clinicamente significativa for prevista com o regime atual de HAART e a carga viral for indetectável. Pacientes em regimes de HAART que incluem inibidores de CYP3A4 (por exemplo, ritonavir ou cobicistate) são excluídos. Todos os pacientes devem ser testados para HIV até 28 dias antes da inscrição
• Infecção por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV). Todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes da inscrição usando o painel de rotina do laboratório de vírus da hepatite. Pacientes positivos para medição do antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) e/ou medição do anticorpo central do vírus da hepatite B (HBcAb) serão elegíveis se forem negativos para DNA do HBV; esses pacientes devem receber terapia antiviral profilática. Pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para ácido ribonucleico (RNA) de HCV
• Infecção por citomegalovírus (CMV). Todos os pacientes devem ser rastreados para CMV até 28 dias antes da inscrição. Pacientes positivos para DNA de CMV por reação em cadeia da polimerase (PCR) não são elegíveis para o estudo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a copanlisibe, inibidores de PI3K, nivolumabe ou ipilimumabe
• Pacientes com doença autoimune ativa que requerem tratamento sistêmico nos últimos 3 meses, história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores não são elegíveis. Pacientes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a essa regra. Os pacientes que necessitam de uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não serão excluídos do estudo. Pacientes com hipotireoidismo e estáveis ​​em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não serão excluídos do estudo
• Mulheres grávidas ou lactantes serão excluídas da participação neste estudo, pois não há informações pré-clínicas significativas sobre os efeitos de nivolumabe, copanlisibe e ipilimumabe em fetos ou recém-nascidos