Prueba de la combinación de copanlisib, nivolumab e ipilimumab en pacientes con cáncer avanzado y linfoma

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener tumores sólidos metastásicos, recurrentes o localmente irresecables documentados histológicamente que hayan progresado después de una línea de terapia, o para los cuales no haya una terapia curativa disponible. También son elegibles los pacientes con linfoma que hayan recibido una exposición adecuada a la terapia de atención estándar y para quienes no haya una terapia curativa disponible (este ensayo inscribirá a un mínimo de 5 pacientes con linfoma)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Leucocitos >= 2,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100 000/mcL (pacientes con tumor sólido) >= 75 000/mcL (pacientes con linfoma)
• Bilirrubina total = <1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) /alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN institucional O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2 por Cockcroft-Gault
• Cualquier terapia previa debe haber sido completada >= 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C) o, si se conoce, >= 5 vidas medias del agente anterior (lo que sea más corto) antes de la inscripción en el protocolo (mínimo de 1 semana entre la terapia anterior y la inscripción en el estudio), y el participante debe haberse recuperado a los niveles de elegibilidad de la toxicidad previa; la radiación definitiva previa debería haberse completado >= 4 semanas o la radiación paliativa debería haberse completado >= 2 semanas antes de la inscripción en el estudio y todas las toxicidades asociadas resueltas a los niveles de elegibilidad; los pacientes deben tener >= 2 semanas desde que se administró cualquier agente en investigación como parte de un estudio de fase 0 (donde se administra una dosis subterapéutica del fármaco) según el criterio del investigador principal (IP), y deben haberse recuperado al grado 1 o al inicio desde cualquier toxicidad
• Los pacientes que hayan recibido una terapia previa con anticuerpos monoclonales deben haber completado esa terapia >= 6 semanas (o 3 vidas medias del anticuerpo, lo que sea más corto) antes de la inscripción en el protocolo (mínimo de 1 semana entre la terapia previa y la inscripción en el estudio)
• Los pacientes tratados terapéuticamente con un agente como la warfarina o la heparina podrán participar siempre que la dosis de su medicamento sea estable y la relación normalizada internacional/tiempo de tromboplastina parcial (INR/PTT) se mantenga estable dentro del rango terapéutico recomendado.
• Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50 %
• Se desconocen los efectos de nivolumab, copanlisib e ipilimumab en el feto humano en desarrollo y existe la posibilidad de efectos teratogénicos o abortivos. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la parte de tratamiento del estudio y durante un mínimo de 5 meses después del último dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 7 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Voluntad de proporcionar sangre y muestras de biopsia de nuevos tumores con fines de investigación si se encuentra en la fase de expansión del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Pacientes con enfermedades clínicamente significativas que comprometerían la participación en el estudio, incluidas, entre otras, infección activa o no controlada, inmunodeficiencias, hepatitis B, hepatitis C, tuberculosis activa, asma no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada. , infarto de miocardio en los últimos 6 meses, accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas o meningitis carcinomatosa están excluidos de este ensayo clínico, con la excepción de los pacientes cuyo estado de enfermedad metastásica cerebral ha permanecido estable durante >= 1 mes después del tratamiento de las metástasis cerebrales; los pacientes que toman medicamentos anticonvulsivos pueden inscribirse a discreción del investigador principal
• Pacientes con saturación de oxígeno en sangre < 90% en reposo; los pacientes no deben tener enfermedad pulmonar intersticial sintomática, neumonitis o fibrosis pulmonar conocida
• Los pacientes con hipertensión arterial no controlada no son elegibles. La hipertensión arterial no controlada se define como una presión arterial promedio de > 140 mm Hg sistólica y/o > 90 mm Hg diastólica en 3 mediciones, tomadas en el transcurso de una visita a la clínica a intervalos de >= 30 minutos. Los pacientes con hipertensión arterial bien controlada son elegibles
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo I o II no controlada, definida como glucosa en sangre en ayunas de >160 mg/dl y medición de hemoglobina glicosilada (HgA1c) >8,5 %, no son elegibles. Los pacientes con glucosa en sangre en ayunas > 160 mg/dL pueden ser elegibles si la HgA1c < 8,5 %, según el criterio del investigador principal (PI). Los pacientes con diabetes mellitus bien controlada son elegibles
• Los pacientes no son elegibles si han tenido o planean un trasplante de órganos sólidos o un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; sin embargo, los corticosteroides sistémicos pueden estar indicados después de comenzar con los medicamentos del estudio para tratar las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario; Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal >10 mg de equivalentes diarios de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Los pacientes no son elegibles si han recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a las vías del punto de control inmunitario. Por tanto, los pacientes deben ser excluidos si han recibido tratamiento previo con la combinación de un inhibidor de PI3K y un inhibidor de PD-1; sin embargo, se permite el tratamiento previo con un inhibidor de PI3K/AKT/mTOR (sin la adición de un inhibidor de puntos de control). Los pacientes que han recibido terapia previa con células T CAR son elegibles
• Los pacientes que hayan recibido previamente una línea de inmunoterapia (incluidos los inhibidores de puntos de control) son elegibles; sin embargo, se excluyen los pacientes que recibieron previamente una terapia combinada de ipilimumab + nivolumab. Se excluyen los pacientes que recibieron terapia previa con un inhibidor de puntos de control y a los que se les suspendió el medicamento por eventos adversos graves. Se permite el tratamiento previo con un inhibidor de PI3K/AKT/mTOR o la terapia previa con células T CAR

• Copanlisib se metaboliza principalmente por CYP3A4. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio. Otros medicamentos que están prohibidos durante el tratamiento con copanlisib:

  • Medicamentos/preparados a base de hierbas (excepto vitaminas)
  • Tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si reciben una dosis estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART), no se prevén interacciones farmacológicas clínicamente significativas con el régimen HAART actual y la carga viral es indetectable. Pacientes en regímenes HAART que incluyen inhibidores de CYP3A4 (p. ritonavir o cobicistat) están excluidos. Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección del VIH hasta 28 días antes de la inscripción
• Infección por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de VHB y VHC hasta 28 días antes de la inscripción utilizando el panel de laboratorio de virus de hepatitis de rutina. Los pacientes positivos para la medición del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y/o la medición del anticuerpo central del virus de la hepatitis B (HBcAb) serán elegibles si son negativos para el ADN del VHB; estos pacientes deben recibir terapia antiviral profiláctica. Los pacientes positivos para anticuerpos anti-VHC serán elegibles si son negativos para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
• Infección por citomegalovirus (CMV). Todos los pacientes deben ser evaluados para CMV hasta 28 días antes de la inscripción. Los pacientes con ADN de CMV positivo por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) no son elegibles para el estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a copanlisib, inhibidores de PI3K, nivolumab o ipilimumab
• Los pacientes con enfermedad autoinmune activa que requieran tratamiento sistémico en los últimos 3 meses, antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave o un síndrome que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores no son elegibles. Los pacientes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los pacientes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los pacientes con hipotiroidismo y estables con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio.
• Las mujeres embarazadas o lactantes quedarán excluidas de la participación en este ensayo, ya que no hay información preclínica significativa sobre los efectos de nivolumab, copanlisib e ipilimumab en un feto o recién nacido.