Test de l'association du copanlisib, du nivolumab et de l'ipilimumab chez des patients atteints d'un cancer et d'un lymphome avancés

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des tumeurs solides métastatiques, récurrentes ou localement non résécables documentées histologiquement qui ont progressé après une ligne de traitement, ou pour lesquelles aucun traitement curatif n'est disponible. Les patients atteints de lymphome qui ont reçu une exposition adéquate au traitement standard de soins et pour lesquels aucun traitement curatif n'est disponible sont également éligibles (cet essai recrutera un minimum de 5 patients atteints de lymphome)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leucocytes >= 2 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL (patients atteints de tumeurs solides) >= 75 000/mcL (patients atteints de lymphome)
• Bilirubine totale =<1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine >= 50 mL/min/1,73 m^2 par Cockcroft-Gault
• Tout traitement antérieur doit avoir été complété >= 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine C) ou, si connu, >= 5 demi-vies de l'agent précédent (selon la plus courte) avant l'inscription au protocole (minimum de 1 semaine entre la thérapie antérieure et l'inscription à l'étude), et le participant doit avoir récupéré aux niveaux d'éligibilité suite à une toxicité antérieure ; la radiothérapie définitive antérieure doit avoir été effectuée >= 4 semaines ou la radiothérapie palliative doit avoir été effectuée >= 2 semaines avant l'inscription à l'étude et toutes les toxicités associées ont été résolues aux niveaux d'éligibilité ; les patients doivent être> = 2 semaines depuis tout agent expérimental administré dans le cadre d'une étude de phase 0 (où une dose sous-thérapeutique de médicament est administrée) à la discrétion de l'investigateur principal (PI), et doivent avoir récupéré au grade 1 ou à la ligne de base de toute toxicité
• Les patients qui ont déjà reçu un traitement par anticorps monoclonal doivent avoir terminé ce traitement> = 6 semaines (ou 3 demi-vies de l'anticorps, selon la plus courte) avant l'inscription au protocole (minimum de 1 semaine entre le traitement précédent et l'inscription à l'étude)
• Les patients qui sont traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition que leur dose de médicament soit stable et que le rapport normalisé international/temps de thromboplastine partiel (INR/PTT) reste stable dans la plage thérapeutique recommandée
• Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 %
• Les effets du nivolumab, du copanlisib et de l'ipilimumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus, et il existe un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contraception ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pendant la partie traitement de l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 7 mois après la fin du traitement à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Volonté de fournir du sang et de nouveaux échantillons de biopsie tumorale à des fins de recherche si la phase d'expansion de l'étude

Critère d'exclusion:

• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Patients atteints de maladies cliniquement significatives qui compromettraient la participation à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active ou non contrôlée, des déficits immunitaires, l'hépatite B, l'hépatite C, une tuberculose active, un asthme non contrôlé, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée , infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, accident vasculaire cérébral / accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois, ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues ou une méningite carcinomateuse sont exclus de cet essai clinique, à l'exception des patients dont l'état de la maladie métastatique cérébrale est resté stable pendant >= 1 mois après le traitement des métastases cérébrales ; les patients prenant des médicaments anti-épileptiques peuvent être inscrits à la discrétion du chercheur principal
• Patients avec une saturation en oxygène du sang < 90 % au repos ; les patients ne doivent pas avoir de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique, de pneumonite ou de fibrose pulmonaire connue
• Les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée ne sont pas éligibles. L'hypertension artérielle non contrôlée est définie comme une pression artérielle moyenne > 140 mm Hg systolique et/ou > 90 mm Hg diastolique sur 3 mesures, prises au cours d'une visite à la clinique à des intervalles >= 30 minutes. Les patients avec une hypertension artérielle bien contrôlée sont éligibles
• Les patients atteints de diabète sucré de type I ou II non contrôlé, défini comme une glycémie à jeun > 160 mg/dL et une mesure de l'hémoglobine glycosylée (HgA1c) > 8,5 %, ne sont pas éligibles. Les patients avec une glycémie à jeun> 160 mg / dL peuvent être éligibles si le HgA1c < 8,5%, à la discrétion du chercheur principal (PI). Les patients atteints de diabète sucré bien contrôlé sont éligibles
• Les patients ne sont pas éligibles s'ils ont subi ou sont prévus pour une greffe d'organe solide ou une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ; cependant, les corticostéroïdes systémiques peuvent être indiqués après le début des médicaments à l'étude pour traiter les effets indésirables d'origine immunitaire ; les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Les patients ne sont pas éligibles s'ils ont déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement les voies de contrôle immunitaire. Les patients doivent donc être exclus s'ils ont déjà reçu un traitement avec l'association d'un inhibiteur de PI3K et d'un inhibiteur de PD-1 ; cependant, un traitement préalable avec un inhibiteur de PI3K/AKT/mTOR (sans l'ajout d'un inhibiteur de point de contrôle) est autorisé. Les patients qui ont déjà reçu une thérapie CAR T-cell sont éligibles
• Les patients qui ont déjà reçu une ligne d'immunothérapie (y compris les inhibiteurs de point de contrôle) sont éligibles ; cependant, les patients ayant précédemment reçu une association ipilimumab + nivolumab sont exclus. Les patients qui ont reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle et qui ont été arrêtés pour des événements indésirables graves sont exclus. Un traitement antérieur avec un inhibiteur de PI3K/AKT/mTOR ou une thérapie antérieure par CAR T-cell est autorisé

• Le copanlisib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) n'est pas autorisé à partir de 14 jours avant l'inscription jusqu'à la fin de l'étude. Autres médicaments interdits pendant le traitement par le copanlisib :

  • Médicaments/préparations à base de plantes (à l'exception des vitamines)
  • Traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles s'ils reçoivent une dose stable de traitement antirétroviral hautement actif (HAART), aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est anticipée avec le schéma HAART actuel et si la charge virale est indétectable. Les patients sous HAART qui incluent des inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. ritonavir ou cobicistat) sont exclus. Tous les patients doivent subir un dépistage du VIH jusqu'à 28 jours avant l'inscription
• Infection par l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC). Tous les patients doivent être dépistés pour le VHB et le VHC jusqu'à 28 jours avant l'inscription à l'aide du panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite. Les patients positifs pour la mesure de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) et/ou la mesure de l'anticorps anti-virus de l'hépatite B (HBcAb) seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ADN du VHB ; ces patients doivent recevoir un traitement antiviral prophylactique. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC
• Infection à cytomégalovirus (CMV). Tous les patients doivent subir un dépistage du CMV jusqu'à 28 jours avant l'inscription. Les patients positifs pour l'ADN du CMV par réaction en chaîne par polymérase (PCR) ne sont pas éligibles pour l'étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au copanlisib, aux inhibiteurs de PI3K, au nivolumab ou à l'ipilimumab
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois, des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs ne sont pas éligibles. Les patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les patients nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seront pas exclus de l'étude. Les patients souffrant d'hypothyroïdie et stables sous traitement hormonal substitutif ou syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'étude
• Les femmes enceintes ou allaitantes seront exclues de la participation à cet essai, car il n'existe aucune information préclinique significative concernant les effets du nivolumab, du copanlisib et de l'ipilimumab sur un fœtus ou un nouveau-né