Copanlisibin, nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmän testaus potilailla, joilla on edennyt syöpä ja lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti dokumentoituja metastaattisia, uusiutuvia tai paikallisesti leikkaamattomia kiinteitä kasvaimia, jotka ovat edenneet yhden hoitolinjan jälkeen tai joille ei ole saatavilla parantavaa hoitoa. Myös lymfoomapotilaat, jotka ovat saaneet riittävää altistusta normaalille hoitohoidolle ja joille ei ole saatavilla parantavaa hoitoa, ovat kelvollisia (tähän tutkimukseen otetaan mukaan vähintään 5 lymfoomapotilasta).
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2
• Leukosyytit >= 2000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl (kiinteät kasvainpotilaat) >= 75 000/mcL (lymfoomapotilaat)
• Kokonaisbilirubiini = <1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x laitoksen ULN TAI kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min/1,73 m^2, kirjoittanut Cockcroft-Gault
• Kaikki aiemmat hoidot on täytynyt saada loppuun >= 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosoureoilla ja mitomysiini C:llä) tai, jos tiedetään, >= 5 aiemman lääkkeen puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen protokollaan kirjaamista (vähintään 1 viikko aiemman hoidon ja tutkimukseen ilmoittautumisen välillä), ja osallistujan on oltava toipunut kelpoisuustasolle aikaisemmasta toksisuudesta; aiempi lopullinen säteilytys olisi pitänyt suorittaa >= 4 viikkoa tai palliatiivinen säteilytys olisi pitänyt suorittaa >= 2 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ja kaikki siihen liittyvät toksisuudet olisi korjattu kelpoisuustasoille; potilaiden on oltava yli 2 viikkoa siitä, kun mikä tahansa tutkimusaine on annettu osana faasin 0 tutkimusta (jossa annetaan subterapeuttinen annos lääkettä) päätutkijan harkinnan mukaan, ja sen pitäisi olla toipunut asteelle 1 tai lähtötasolle. mitään myrkyllisyyttä
• Potilaiden, jotka ovat saaneet aikaisempaa monoklonaalista vasta-ainehoitoa, on täytynyt saada tämä hoito yli 6 viikkoa (tai vasta-aineen 3 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen tutkimussuunnitelmaan kirjaamista (vähintään 1 viikko aikaisemman hoidon ja tutkimukseen ilmoittautumisen välillä)
• Potilaat, joita hoidetaan terapeuttisesti jollakin aineella, kuten varfariinilla tai hepariinilla, saavat osallistua, jos heidän lääkeannos on vakaa ja kansainvälinen normalisoitu suhde/osittainen tromboplastiiniaika (INR/PTT) pysyy vakaana suositellulla terapeuttisella alueella.
• Potilaiden vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) on oltava >= 50 %
• Nivolumabin, kopanlisibin ja ipilimumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta, ja ne voivat aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimuksen hoitojakson aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuksen jälkeen. tutkimuslääkkeen annos. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 7 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Halukkuus toimittaa verta ja uusia kasvainbiopsianäytteitä tutkimustarkoituksiin, jos se on tutkimuksen laajennusvaiheessa

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä sairauksia, jotka vaarantaisivat osallistumisen tutkimukseen, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta aktiivinen tai hallitsematon infektio, immuunipuutos, hepatiitti B, hepatiitti C, aktiivinen tuberkuloosi, hallitsematon astma, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, hallitsematon sydämen rytmihäiriö , sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus viimeisen 6 kuukauden aikana tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja tai karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, lukuun ottamatta potilaita, joiden aivometastaattien tila on pysynyt vakaana >= 1 kuukauden ajan aivometastaasien hoidon jälkeen. potilaat, jotka käyttävät epilepsialääkkeitä, voidaan ottaa mukaan päätutkijan harkinnan mukaan
• Potilaat, joiden veren happisaturaatio on < 90 % levossa; potilailla ei saa olla oireista interstitiaalista keuhkosairautta, keuhkotulehdusta tai tunnettua keuhkofibroosia
• Potilaat, joilla on hallitsematon verenpainetauti, eivät ole tukikelpoisia. Hallitsematon valtimoverenpaine määritellään keskimääräiseksi verenpaineeksi, joka on > 140 mm Hg systolinen ja/tai > 90 mm Hg diastolinen kolmen mittauksen aikana, mitattuna yhden klinikkakäynnin aikana >=30 minuutin välein. Potilaat, joilla on hyvin hallinnassa oleva verenpainetauti, ovat kelvollisia
• Potilaat, joilla on hallitsematon tyypin I tai II diabetes, jonka paastoveren glukoosipitoisuus on >160 mg/dl ja glykosyloituneen hemoglobiinin mittaus (HgA1c) >8,5%, eivät ole tukikelpoisia. Potilaat, joiden paastoverensokeri on > 160 mg/dl, voivat olla kelvollisia, jos HgA1c < 8,5 % päätutkijan harkinnan mukaan. Potilaat, joilla on hyvin hallinnassa diabetes mellitus, ovat kelpoisia
• Potilaat eivät ole kelvollisia, jos heille on tehty kiinteä elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto
• Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. systeemiset kortikosteroidit voivat kuitenkin olla aiheellisia immuunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten hoitoon tutkimuslääkkeiden aloittamisen jälkeen; inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa
• Potilaat eivät ole kelvollisia, jos he ovat aiemmin saaneet hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- tai anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti immuunitarkistuspisteiden reitteihin. Potilaat tulee siksi sulkea pois, jos he ovat aiemmin saaneet hoitoa PI3K-estäjän ja PD-1-estäjän yhdistelmällä. aiempi hoito PI3K/AKT/mTOR-estäjillä (ilman tarkistuspisteestäjään lisäämistä) on kuitenkin sallittu. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin CAR T-soluhoitoa, ovat kelvollisia
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet yhtä immunoterapiaa (mukaan lukien tarkistuspisteestäjät), ovat kelpoisia; Kuitenkin potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet ipilimumabi + nivolumabi -yhdistelmähoitoa, eivät kuulu tähän. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa hoitoa tarkistuspisteen estäjillä ja joilta lääke on poistettu vakavien haittatapahtumien vuoksi, suljetaan pois. Aiempi hoito PI3K/AKT/mTOR-estäjillä tai aikaisempi CAR T-soluhoito on sallittu

• Kopanlisibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Siksi vahvojen CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri ja sakinaviiri) ja voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien (esim. rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, mäkikuisma) ei ole sallittu 14 päivää ennen ilmoittautumista tutkimuksen loppuun asti. Muut lääkkeet, jotka ovat kiellettyjä kopanlisibihoidon aikana:

  • Kasviperäiset lääkkeet/valmisteet (paitsi vitamiinit)
  • Muut rytmihäiriölääkkeet kuin beetasalpaajat tai digoksiini
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat ovat kelvollisia, jos erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART) stabiililla annoksella ei ole odotettavissa kliinisesti merkittäviä lääkkeiden yhteisvaikutuksia nykyisellä HAART-ohjelmalla ja viruskuormaa ei voida havaita. Potilaat, jotka saavat HAART-hoitoa, joka sisältää CYP3A4-estäjiä (esim. ritonaviiri tai kobisistaatti) suljetaan pois. Kaikille potilaille on tehtävä HIV-seulonta 28 päivää ennen ilmoittautumista
• Hepatiitti B (HBV) tai hepatiitti C (HCV) -infektio. Kaikki potilaat on seulottava HBV:n ja HCV:n varalta 28 päivää ennen ilmoittautumista rutiininomaisen hepatiittiviruksen laboratoriopaneelin avulla. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin (HBsAg) ja/tai hepatiitti B -viruksen ydinvasta-ainemittauksen (HBcAb) suhteen, ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HBV DNA:n suhteen. näiden potilaiden tulee saada profylaktista viruslääkitystä. Potilaat, jotka ovat positiivisia anti-HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
• Sytomegalovirus (CMV) -infektio. Kaikille potilaille on tehtävä CMV-seulonta 28 päivää ennen ilmoittautumista. Potilaat, jotka ovat positiivisia CMV-DNA:lle polymeraasiketjureaktion (PCR) perusteella, eivät ole kelvollisia tutkimukseen
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kopanlisibi, PI3K-estäjät, nivolumabi tai ipilimumabi
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisen 3 kuukauden aikana, joilla on dokumentoitu kliinisesti vaikea autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita, eivät ole kelvollisia. Potilaat, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia, olisivat poikkeus tästä säännöstä. Potilaita, jotka tarvitsevat ajoittain keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä tai paikallisia steroidi-injektioita, ei suljeta pois tutkimuksesta. Potilaita, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta ja joilla on vakaa hormonikorvaushoito tai Sjogrenin oireyhtymä, ei suljeta pois tutkimuksesta
• Raskaana olevat tai imettävät naiset suljetaan pois tähän tutkimukseen, koska ei ole olemassa merkittävää prekliinistä tietoa nivolumabin, kopanlisibin ja ipilimumabin vaikutuksista sikiöön tai vastasyntyneeseen