Testen van de combinatie van copanlisib, nivolumab en ipilimumab bij patiënten met gevorderde kanker en lymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch gedocumenteerde gemetastaseerde, recidiverende of lokaal niet-reseceerbare solide tumoren hebben die na één therapielijn gevorderd zijn of waarvoor geen curatieve therapie beschikbaar is. Patiënten met lymfoom die voldoende zijn blootgesteld aan de standaardbehandeling en voor wie geen curatieve therapie beschikbaar is, komen ook in aanmerking (dit onderzoek zal minimaal 5 lymfoompatiënten inschrijven)
• Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Leukocyten >= 2.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (patiënten met vaste tumor) >= 75.000/mcl (lymfoompatiënten)
• Totaal bilirubine =<1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) /alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x institutionele ULN OF creatinineklaring >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2 door Cockcroft-Gault
• Alle eerdere therapieën moeten >= 4 weken (6 weken voor nitroso-urea en mitomycine C) of, indien bekend, >= 5 halfwaardetijden van het eerdere middel (welke van de twee het kortst is) voltooid zijn voorafgaand aan opname in het protocol (minimaal 1 week tussen eerdere therapie en studie-inschrijving), en de deelnemer moet zijn hersteld tot geschiktheidsniveaus van eerdere toxiciteit; eerdere definitieve bestraling had >= 4 weken moeten zijn voltooid of palliatieve bestraling had >= 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving moeten zijn voltooid en alle bijbehorende toxiciteiten moesten zijn opgelost tot geschiktheidsniveaus; patiënten moeten >= 2 weken geleden zijn sinds enig onderzoeksgeneesmiddel is toegediend als onderdeel van een fase 0-onderzoek (waarbij een subtherapeutische dosis van het geneesmiddel wordt toegediend) naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI's), en moeten hersteld zijn tot graad 1 of baseline vanaf eventuele toxiciteiten
• Patiënten die eerder een monoklonale antilichaamtherapie hebben gehad, moeten die therapie >= 6 weken (of 3 halfwaardetijden van het antilichaam, afhankelijk van welke korter is) hebben voltooid voorafgaand aan opname in het protocol (minimaal 1 week tussen eerdere therapie en studie-inschrijving)
• Patiënten die therapeutisch worden behandeld met een middel zoals warfarine of heparine mogen deelnemen op voorwaarde dat hun medicatiedosis stabiel is en dat de internationale genormaliseerde ratio/partiële tromboplastinetijd (INR/PTT) stabiel blijft binnen het aanbevolen therapeutische bereik
• Patiënten moeten een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% hebben
• De effecten van nivolumab, copanlisib en ipilimumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend, en er is potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, tijdens het behandelingsgedeelte van de studie en gedurende minimaal 5 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 7 maanden na voltooiing van de studiebehandeling
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Bereidheid om bloed en nieuwe tumorbiopsiemonsters te verstrekken voor onderzoeksdoeleinden in de uitbreidingsfase van het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met klinisch significante ziekten die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen, inclusief maar niet beperkt tot actieve of ongecontroleerde infectie, immuundeficiënties, hepatitis B, hepatitis C, actieve tuberculose, ongecontroleerd astma, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen , myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, cerebrovasculair accident/beroerte in de afgelopen 6 maanden, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die het voldoen aan de studievereisten zouden beperken
• Patiënten met bekende hersenmetastasen of carcinomateuze meningitis zijn uitgesloten van deze klinische studie, met uitzondering van patiënten bij wie de hersenmetastasenstatus stabiel is gebleven gedurende >= 1 maand na behandeling van de hersenmetastasen; patiënten die anti-epileptica gebruiken, kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de hoofdonderzoeker
• Patiënten met een zuurstofverzadiging van het bloed < 90% in rust; patiënten mogen geen symptomatische interstitiële longziekte, pneumonitis of bekende longfibrose hebben
• Patiënten met ongecontroleerde arteriële hypertensie komen niet in aanmerking. Ongecontroleerde arteriële hypertensie wordt gedefinieerd als een gemiddelde bloeddruk van > 140 mm Hg systolisch en/of > 90 mm Hg diastolisch over 3 metingen, genomen tijdens één bezoek aan de kliniek met tussenpozen van >=30 minuten. Patiënten met goed gecontroleerde arteriële hypertensie komen in aanmerking
• Patiënten met ongecontroleerde Type I of II diabetes mellitus, gedefinieerd als nuchtere bloedglucose van >160 mg/dL en meting van geglycosyleerd hemoglobine (HgA1c) >8,5%, komen niet in aanmerking. Patiënten met nuchtere bloedglucose >160 mg/dL kunnen in aanmerking komen als de HgA1c < 8,5%, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI). Patiënten met goed gecontroleerde diabetes mellitus komen in aanmerking
• Patiënten komen niet in aanmerking als ze een solide-orgaantransplantatie of een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan of gepland hebben
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; systemische corticosteroïden kunnen echter geïndiceerd zijn na het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
• Patiënten komen niet in aanmerking als ze eerder zijn behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op immuuncontrolepunten. Patiënten moeten daarom worden uitgesloten als ze eerder zijn behandeld met de combinatie van een PI3K-remmer en een PD-1-remmer; voorafgaande behandeling met een PI3K/AKT/mTOR-remmer (zonder toevoeging van een checkpoint-remmer) is echter toegestaan. Patiënten die eerder CAR T-celtherapie hebben gehad, komen in aanmerking
• Patiënten die eerder één lijn immunotherapie (inclusief checkpoint-remmers) hebben gekregen, komen in aanmerking; patiënten die eerder ipilimumab + nivolumab combinatietherapie kregen, worden echter uitgesloten. Patiënten die eerder zijn behandeld met een checkpoint-remmer en die zijn gestopt met het gebruik van het geneesmiddel vanwege ernstige bijwerkingen, zijn uitgesloten. Voorafgaande behandeling met een PI3K/AKT/mTOR-remmer of voorafgaande CAR-T-celtherapie is toegestaan

• Copanlisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Daarom is het gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) is niet toegestaan ​​vanaf 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving tot het einde van het onderzoek. Andere medicijnen die verboden zijn tijdens de behandeling met copanlisib:

  • Kruidengeneesmiddelen/preparaten (behalve vitamines)
  • Andere anti-aritmische therapie dan bètablokkers of digoxine
• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking als ze een stabiele dosis van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, er geen klinisch significante interacties tussen geneesmiddelen worden verwacht met het huidige HAART-regime en de virale lading niet detecteerbaar is. Patiënten op HAART-regimes die CYP3A4-remmers bevatten (bijv. ritonavir of cobicistat) zijn uitgesloten. Alle patiënten moeten tot 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving op hiv worden gescreend
• Hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV) infectie. Alle patiënten moeten tot 28 dagen voorafgaand aan inschrijving worden gescreend op HBV en HCV met behulp van het routinematige laboratoriumpanel voor het hepatitisvirus. Patiënten die positief zijn voor meting van het hepatitis B-virusoppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-viruskernantilichaammeting (HBcAb) komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-DNA; deze patiënten dienen profylactische antivirale therapie te krijgen. Patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)
• Cytomegalovirus (CMV) infectie. Alle patiënten moeten tot 28 dagen voorafgaand aan inschrijving worden gescreend op CMV. Patiënten die positief zijn voor CMV-DNA door polymerasekettingreactie (PCR) komen niet in aanmerking voor het onderzoek
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als copanlisib, PI3K-remmers, nivolumab of ipilimumab
• Patiënten met actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 3 maanden systemische behandeling nodig hadden, een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn, komen niet in aanmerking. Patiënten met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen vormen een uitzondering op deze regel. Patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van de studie. Patiënten met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen worden uitgesloten van deelname aan deze studie, aangezien er geen significante preklinische informatie is over de effecten van nivolumab, copanlisib en ipilimumab op een foetus of pasgeboren baby.