Testing av kombinasjonen av Copanlisib, Nivolumab og Ipilimumab hos pasienter med avansert kreft og lymfom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk dokumenterte metastatiske, tilbakevendende eller lokalt uoperable solide svulster som har progrediert etter én behandlingslinje, eller som ingen kurativ behandling er tilgjengelig for. Pasienter med lymfom som har fått tilstrekkelig eksponering for standardbehandling og som ingen kurativ behandling er tilgjengelig for, er også kvalifisert (denne studien vil inkludere minimum 5 lymfompasienter)
• Pasienter må ha målbar eller evaluerbar sykdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Leukocytter >= 2000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL (pasienter med solide svulster) >= 75 000/mcL (lymfompasienter)
• Total bilirubin =<1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) /alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault
• Enhver tidligere behandling må ha vært fullført >= 4 uker (6 uker for nitrosoureas og mitomycin C) eller, hvis kjent, >= 5 halveringstider av det tidligere legemidlet (det som er kortest) før innrullering etter protokoll (minimum 1 uke mellom tidligere terapi og studieregistrering), og deltakeren må ha kommet seg til kvalifikasjonsnivåer fra tidligere toksisitet; tidligere definitiv stråling burde vært fullført >= 4 uker eller palliativ stråling burde vært fullført >= 2 uker før studieregistrering og alle tilhørende toksisiteter løst til kvalifikasjonsnivåer; Pasienter må være >= 2 uker siden ethvert undersøkelsesmiddel administrert som en del av en fase 0-studie (der en subterapeutisk dose av medikament administreres) etter hovedforskerens (PIs) skjønn, og bør ha kommet seg til grad 1 eller baseline fra eventuelle toksisiteter
• Pasienter som tidligere har hatt monoklonalt antistoffbehandling, må ha fullført den behandlingen >= 6 uker (eller 3 halveringstider av antistoffet, avhengig av hva som er kortest) før innrullering etter protokoll (minimum 1 uke mellom tidligere behandling og studieregistrering)
• Pasienter som behandles terapeutisk med et middel som warfarin eller heparin vil få delta forutsatt at medisindosen deres er stabil, og internasjonal normalisert ratio/partiell tromboplastintid (INR/PTT) forblir stabil innenfor det anbefalte terapeutiske området.
• Pasienter må ha venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 %
• Effekten av nivolumab, copanlisib og ipilimumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent, og det er potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Av denne grunn må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, under behandlingsdelen av studien og i minimum 5 måneder etter den siste. dose studiemedisin. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 7 måneder etter fullført studiebehandling
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Vilje til å gi blod og nye tumorbiopsiprøver for forskningsformål hvis på utvidelsesfasen av studien

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med klinisk signifikante sykdommer som ville kompromittere deltakelse i studien, inkludert men ikke begrenset til aktiv eller ukontrollert infeksjon, immundefekter, hepatitt B, hepatitt C, aktiv tuberkulose, ukontrollert astma, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi , hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, cerebral vaskulær ulykke/slag i løpet av de siste 6 månedene, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Pasienter med kjente hjernemetastaser eller karsinomatøs meningitt er ekskludert fra denne kliniske studien, med unntak av pasienter hvis hjernemetastatiske sykdomsstatus har holdt seg stabil i >= 1 måned etter behandling av hjernemetastaser; Pasienter på medisiner mot anfall kan bli registrert etter hovedetterforskerens skjønn
• Pasienter med oksygenmetning i blodet < 90 % i hvile; Pasienter må ikke ha symptomatisk interstitiell lungesykdom, pneumonitt eller kjent lungefibrose
• Pasienter med ukontrollert arteriell hypertensjon er ikke kvalifisert. Ukontrollert arteriell hypertensjon er definert som et gjennomsnittlig blodtrykk på > 140 mm Hg systolisk og/eller > 90 mm Hg diastolisk over 3 målinger, tatt i løpet av ett klinikkbesøk med intervaller på >=30 minutter. Pasienter med godt kontrollert arteriell hypertensjon er kvalifisert
• Pasienter med ukontrollert diabetes mellitus type I eller II, definert som fastende blodsukker på >160 mg/dL og måling av glykosylert hemoglobin (HgA1c) >8,5 %, er ikke kvalifisert. Pasienter med fastende blodsukker >160 mg/dL kan være kvalifisert hvis HgA1c < 8,5 %, per hovedforsker (PI) skjønn. Pasienter med godt kontrollert diabetes mellitus er kvalifisert
• Pasienter er ikke kvalifisert hvis de har hatt eller er planlagt for solid organtransplantasjon eller allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet; systemiske kortikosteroider kan imidlertid være indisert etter oppstart av studiemedisinene for å behandle immunrelaterte bivirkninger; inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser >10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Pasienter er ikke kvalifisert hvis de har hatt tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistoff, eller andre antistoffer eller medikamenter som spesifikt retter seg mot immunsjekkpunktveier. Pasienter bør derfor ekskluderes dersom de tidligere har hatt behandling med kombinasjonen av en PI3K-hemmer og en PD-1-hemmer; imidlertid er tidligere behandling med en PI3K/AKT/mTOR-hemmer (uten tillegg av en sjekkpunkthemmer) tillatt. Pasienter som tidligere har hatt CAR T-cellebehandling er kvalifisert
• Pasienter som tidligere har mottatt én linje med immunterapi (inkludert sjekkpunkthemmere) er kvalifisert; pasienter som tidligere har fått kombinasjonsbehandling med ipilimumab + nivolumab er imidlertid ekskludert. Pasienter som tidligere har fått behandling med en sjekkpunkthemmer og som ble tatt av medikamentet for alvorlige bivirkninger, er ekskludert. Tidligere behandling med en PI3K/AKT/mTOR-hemmer, eller tidligere CAR T-celleterapi er tillatt

• Copanlisib metaboliseres primært av CYP3A4. Derfor er samtidig bruk av sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir) og sterke induktorer av CYP3A4 (f. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt) er ikke tillatt fra 14 dager før påmelding til slutten av studien. Andre medisiner som er forbudt under behandling med copanlisib:

  • Urtemedisiner/preparater (unntatt vitaminer)
  • Andre antiarytmiske terapier enn betablokkere eller digoksin
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter er kvalifiserte dersom det ikke forventes noen klinisk signifikante medikament-interaksjoner med det gjeldende HAART-regimet i en stabil dose av høyaktiv antiretroviral terapi (HAART), og virusmengden er uoppdagelig. Pasienter på HAART-regimer som inkluderer CYP3A4-hemmere (f. ritonavir eller kobicistat) er utelukket. Alle pasienter må screenes for HIV inntil 28 dager før innmelding
• Hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV) infeksjon. Alle pasienter må screenes for HBV og HCV inntil 28 dager før registrering ved bruk av det rutinemessige hepatittviruslaboratoriet. Pasienter som er positive for hepatitt B-virusoverflateantigenmåling (HBsAg) og/eller hepatitt B-viruskjerneantistoffmåling (HBcAb) vil være kvalifisert hvis de er negative for HBV-DNA; disse pasientene bør få profylaktisk antiviral behandling. Pasienter som er positive for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Cytomegalovirus (CMV) infeksjon. Alle pasienter må screenes for CMV inntil 28 dager før registrering. Pasienter som er positive for CMV-DNA ved polymerasekjedereaksjon (PCR) er ikke kvalifisert for studien
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som copanlisib, PI3K-hemmere, nivolumab eller ipilimumab
• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene, en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler er ikke kvalifisert. Pasienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Pasienter som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Pasienter med hypotyreose og stabile på hormonsubstitusjon eller Sjøgrens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien
• Gravide eller ammende kvinner vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien, siden det ikke er signifikant preklinisk informasjon om effekten av nivolumab, copanlisib og ipilimumab på et foster eller nyfødt spedbarn