Test af kombinationen af ​​Copanlisib, Nivolumab og Ipilimumab hos patienter med avanceret kræft og lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk dokumenterede metastatiske, tilbagevendende eller lokalt ikke-operable solide tumorer, som er udviklet efter én behandlingslinje, eller for hvilke der ikke er nogen helbredende behandling tilgængelig. Patienter med lymfom, som har modtaget tilstrækkelig eksponering for standardbehandling, og for hvem der ikke er tilgængelig helbredende behandling, er også kvalificerede (dette forsøg vil inkludere mindst 5 lymfompatienter)
• Patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Leukocytter >= 2.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL (patienter med solide tumorer) >= 75.000/mcL (lymfompatienter)
• Total bilirubin =<1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) /alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 af Cockcroft-Gault
• Enhver tidligere behandling skal være afsluttet >= 4 uger (6 uger for nitrosoureas og mitomycin C) eller, hvis det er kendt, >= 5 halveringstider af det tidligere lægemiddel (alt efter hvad der er kortest) før optagelse på protokollen (minimum 1 uge mellem tidligere terapi og studietilmelding), og deltageren skal være kommet sig til berettigelsesniveauer fra tidligere toksicitet; forudgående definitiv stråling skulle være afsluttet >= 4 uger, eller palliativ stråling skulle være afsluttet >= 2 uger før tilmelding til studiet, og alle associerede toksiciteter skulle være løst til berettigelsesniveauer; patienter skal være >= 2 uger siden ethvert forsøgsmiddel administreret som en del af et fase 0-studie (hvor en subterapeutisk dosis af lægemidlet administreres) efter hovedforskerens (PI's) skøn, og burde være kommet sig til grad 1 eller baseline fra enhver toksicitet
• Patienter, som tidligere har haft monoklonalt antistofbehandling, skal have afsluttet denne behandling >= 6 uger (eller 3 halveringstider af antistoffet, alt efter hvad der er kortest) før optagelse efter protokol (minimum 1 uge mellem tidligere behandling og undersøgelsesindskrivning)
• Patienter, der behandles terapeutisk med et middel såsom warfarin eller heparin, vil få lov til at deltage, forudsat at deres medicindosis er stabil, og international normaliseret ratio/partiel tromboplastintid (INR/PTT) forbliver stabil inden for det anbefalede terapeutiske område
• Patienter skal have venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Effekten af ​​nivolumab, copanlisib og ipilimumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt, og der er potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, under behandlingsdelen af ​​undersøgelsen og i minimum 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmiddel. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 7 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Vilje til at levere blod- og nye tumorbiopsiprøver til forskningsformål, hvis det er i udvidelsesfasen af ​​undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med klinisk signifikante sygdomme, som ville kompromittere deltagelse i undersøgelsen, herunder men ikke begrænset til aktiv eller ukontrolleret infektion, immundefekter, hepatitis B, hepatitis C, aktiv tuberkulose, ukontrolleret astma, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi , myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde inden for de seneste 6 måneder eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Patienter med kendte hjernemetastaser eller karcinomatøs meningitis er udelukket fra dette kliniske forsøg, med undtagelse af patienter, hvis hjernemetastatiske sygdomsstatus er forblevet stabil i >= 1 måned efter behandling af hjernemetastaserne; Patienter på medicin mod anfald kan tilmeldes efter den primære investigators skøn
• Patienter med iltmætning i blodet < 90 % i hvile; patienter må ikke have symptomatisk interstitiel lungesygdom, pneumonitis eller kendt lungefibrose
• Patienter med ukontrolleret arteriel hypertension er ikke kvalificerede. Ukontrolleret arteriel hypertension er defineret som et gennemsnitligt blodtryk på > 140 mm Hg systolisk og/eller > 90 mm Hg diastolisk over 3 målinger, taget i løbet af et klinikbesøg med intervaller på >=30 minutter. Patienter med velkontrolleret arteriel hypertension er kvalificerede
• Patienter med ukontrolleret type I- eller II-diabetes mellitus, defineret som fastende blodsukker på >160 mg/dL og måling af glykosyleret hæmoglobin (HgA1c) >8,5 %, er ikke kvalificerede. Patienter med fastende blodsukker >160 mg/dL kan være berettigede, hvis HgA1c < 8,5 % pr. principal investigator (PI) skøn. Patienter med velkontrolleret diabetes mellitus er berettigede
• Patienter er ikke berettigede, hvis de har haft eller er planlagt til solid organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet; systemiske kortikosteroider kan dog være indiceret efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicinen til behandling af immunrelaterede bivirkninger; inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningsdoser >10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Patienter er ikke berettigede, hvis de har haft tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistof, eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet immun checkpoint pathways. Patienter bør derfor udelukkes, hvis de tidligere har haft behandling med kombinationen af ​​en PI3K-hæmmer og en PD-1-hæmmer; forudgående behandling med en PI3K/AKT/mTOR-hæmmer (uden tilføjelse af en checkpoint-hæmmer) er dog tilladt. Patienter, der tidligere har haft CAR T-cellebehandling, er berettigede
• Patienter, der tidligere har modtaget én linje af immunterapi (inklusive checkpoint-hæmmere) er kvalificerede; dog er patienter, der tidligere har fået ipilimumab + nivolumab kombinationsbehandling, udelukket. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en checkpoint-hæmmer, og som er blevet taget af medicin for alvorlige bivirkninger, er udelukket. Forudgående behandling med en PI3K/AKT/mTOR-hæmmer eller forudgående CAR T-cellebehandling er tilladt

• Copanlisib metaboliseres primært af CYP3A4. Derfor kan samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke CYP3A4-inducere (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon) er ikke tilladt fra 14 dage før indskrivning og indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Andre medikamenter, der er forbudt under copanlisib-behandling:

  • Naturlægemidler/præparater (undtagen vitaminer)
  • Anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter er berettigede, hvis der i en stabil dosis af højaktiv antiretroviral terapi (HAART), ingen klinisk signifikante lægemiddel-interaktioner forventes med det nuværende HAART-regime, og viral belastning ikke kan påvises. Patienter i HAART-regimer, der inkluderer CYP3A4-hæmmere (f. ritonavir eller cobicistat) er udelukket. Alle patienter skal screenes for HIV op til 28 dage før indskrivning
• Hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) infektion. Alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før tilmelding ved hjælp af det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel. Patienter, der er positive for måling af hepatitis B-virusoverfladeantigen (HBsAg) og/eller måling af hepatitis B-viruskerneantistof (HBcAb), vil være berettigede, hvis de er negative for HBV-DNA; disse patienter bør modtage profylaktisk antiviral behandling. Patienter, der er positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Cytomegalovirus (CMV) infektion. Alle patienter skal screenes for CMV op til 28 dage før indskrivning. Patienter, der er positive for CMV-DNA ved polymerasekædereaktion (PCR), er ikke kvalificerede til undersøgelsen
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som copanlisib, PI3K-hæmmere, nivolumab eller ipilimumab
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder, en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler, er ikke kvalificerede. Patienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn vil være en undtagelse fra denne regel. Patienter, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med hypothyroidisme og stabile på hormonsubstitution eller Sjøgrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen
• Gravide eller ammende kvinder vil blive udelukket fra deltagelse i dette forsøg, da der ikke er nogen signifikant præklinisk information om virkningerne af nivolumab, copanlisib og ipilimumab på et foster eller et nyfødt spædbarn.