Тестирование комбинации копанлисиба, ниволумаба и ипилимумаба у пациентов с распространенным раком и лимфомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные метастатические, рецидивирующие или местно нерезектабельные солидные опухоли, которые прогрессировали после одной линии терапии или для которых не существует лечебной терапии. Пациенты с лимфомой, получившие адекватную стандартную терапию и для которых недоступна лечебная терапия, также имеют право на участие (в этом испытании будет участвовать минимум 5 пациентов с лимфомой).
• Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Лейкоциты >= 2000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (пациенты с солидными опухолями) >= 75 000/мкл (пациенты с лимфомой)
• Общий билирубин = <1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) / аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x институциональная ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН учреждения ИЛИ клиренс креатинина > = 50 мл/мин/1,73 m^2 от Кокрофта-Голта
• Любая предыдущая терапия должна быть завершена >= 4 недель (6 недель для нитрозомочевины и митомицина С) или, если известно, >= 5 периодов полувыведения предшествующего агента (в зависимости от того, что короче) до включения в протокол (минимум 1 неделя). между предшествующей терапией и включением в исследование), и участник должен восстановиться до приемлемого уровня после предшествующей токсичности; предыдущее окончательное облучение должно быть завершено >= 4 недель или паллиативное облучение должно быть завершено >= 2 недель до включения в исследование, и все связанные с ним токсические эффекты должны быть устранены до приемлемого уровня; пациенты должны быть >= 2 недель с момента введения любого исследуемого препарата в рамках исследования фазы 0 (когда вводится субтерапевтическая доза препарата) по усмотрению главного исследователя (ИП), и они должны были восстановиться до степени 1 или исходного уровня от любая токсичность
• Пациенты, ранее проходившие терапию моноклональными антителами, должны пройти эту терапию >= 6 недель (или 3 периода полувыведения антитела, в зависимости от того, что короче) до включения в протокол (минимум 1 неделя между предшествующей терапией и включением в исследование).
• Пациенты, получающие терапевтическое лечение таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии, что доза их препарата стабильна, а международное нормализованное отношение/частичное тромбопластиновое время (МНО/ЧТВ) остается стабильным в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона.
• У пациентов должна быть фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%
• Воздействие ниволумаба, копанлисиба и ипилимумаба на развивающийся плод человека неизвестно, и существует возможность тератогенного или абортивного действия. По этой причине женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, во время лечебной части исследования и в течение как минимум 5 месяцев после последнего исследования. дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 7 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Готовность предоставить кровь и новые образцы биопсии опухоли для исследовательских целей, если исследование находится на стадии расширения.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с клинически значимыми заболеваниями, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании, включая, помимо прочего, активную или неконтролируемую инфекцию, иммунодефицит, гепатит В, гепатит С, активный туберкулез, неконтролируемую астму, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию. , инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нарушение мозгового кровообращения/инсульт в течение последних 6 месяцев или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг или карциноматозным менингитом исключаются из этого клинического исследования, за исключением пациентов, у которых статус метастазов в головной мозг остается стабильным в течение >= 1 месяца после лечения метастазов в головной мозг; пациенты, принимающие противосудорожные препараты, могут быть включены в исследование по усмотрению главного исследователя.
• Пациенты с насыщением крови кислородом < 90% в покое; у пациентов не должно быть симптоматического интерстициального заболевания легких, пневмонита или известного легочного фиброза
• Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией не подходят. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как среднее артериальное давление > 140 мм рт.ст. систолическое и/или > 90 мм рт.ст. диастолическое по 3 измерениям, проведенным в течение одного визита в клинику с интервалом >=30 минут. Пациенты с хорошо контролируемой артериальной гипертензией имеют право на
• Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом типа I или II, определяемым как уровень глюкозы в крови натощак > 160 мг/дл и показатель гликозилированного гемоглобина (HgA1c) > 8,5%, не подходят. Пациенты с уровнем глюкозы в крови натощак >160 мг/дл могут иметь право на участие, если HgA1c <8,5%, по усмотрению главного исследователя (PI). Пациенты с хорошо контролируемым сахарным диабетом имеют право
• Пациенты не имеют права, если они перенесли или планируют трансплантацию паренхиматозных органов или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; однако системные кортикостероиды могут быть показаны после начала приема исследуемых препаратов для лечения побочных реакций, связанных с иммунитетом; ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза >10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания
• Пациенты не имеют права на участие, если они ранее получали лечение антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4, или любым другим антителом или лекарством, специально нацеленным на пути иммунных контрольных точек. Поэтому следует исключить пациентов, ранее получавших лечение комбинацией ингибитора PI3K и ингибитора PD-1; однако допускается предварительное лечение ингибитором PI3K/AKT/mTOR (без добавления ингибитора контрольной точки). Пациенты, ранее получавшие терапию CAR Т-клетками, имеют право на участие.
• Пациенты, которые ранее получали одну линию иммунотерапии (включая ингибиторы контрольных точек), имеют право; однако пациенты, ранее получавшие комбинированную терапию ипилимумаб + ниволумаб, исключаются. Исключаются пациенты, ранее получавшие терапию ингибитором контрольной точки и прекратившие прием препарата в связи с серьезными нежелательными явлениями. Допускается предварительное лечение ингибитором PI3K/AKT/mTOR или предшествующая терапия CAR Т-клетками.

• Копанлисиб в основном метаболизируется CYP3A4. Таким образом, одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, ритонавира, индинавира, нелфинавира и саквинавира) и сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) не разрешается за 14 дней до включения в исследование до окончания исследования. Другие лекарства, которые запрещены при лечении копанлисибом:

  • Травяные лекарства/препараты (кроме витаминов)
  • Антиаритмическая терапия, кроме бета-блокаторов или дигоксина
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеют право на участие, если они получают стабильную дозу высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), при текущей схеме ВААРТ не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия, а вирусная нагрузка не определяется. Пациенты на схемах ВААРТ, которые включают ингибиторы CYP3A4 (например, ритонавир или кобицистат) исключены. Все пациенты должны пройти скрининг на ВИЧ не позднее, чем за 28 дней до включения в исследование.
• Инфицирование гепатитом B (HBV) или гепатитом C (HCV). Все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее, чем за 28 дней до включения в исследование с использованием стандартной лабораторной панели на вирусы гепатита. Пациенты с положительным результатом измерения поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и/или измерения сердцевинных антител вируса гепатита В (HBcAb) будут иметь право на участие, если они будут отрицательными в отношении ДНК ВГВ; эти пациенты должны получать профилактическую противовирусную терапию. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие в исследовании, если у них отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция. Все пациенты должны пройти скрининг на ЦМВ не позднее, чем за 28 дней до включения в исследование. Пациенты с положительным результатом на ДНК ЦМВ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) не имеют права на участие в исследовании.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с копанлисибом, ингибиторами PI3K, ниволумабом или ипилимумабом.
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующим системного лечения в течение последних 3 месяцев, документально подтвержденным клинически тяжелым аутоиммунным заболеванием в анамнезе или синдромом, требующим системных стероидов или иммунодепрессантов, не подходят. Исключением из этого правила являются пациенты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией. Пациенты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Пациенты с гипотиреозом и стабильной гормональной заместительной терапией или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.
• Беременные или кормящие женщины будут исключены из участия в этом исследовании, так как нет существенной доклинической информации о влиянии ниволумаба, копанлисиба и ипилимумаба на плод или новорожденного.