急性リンパ芽球性白血病患者における IKZF1 欠失変異の検出とその治療への影響

急性リンパ芽球性白血病 (ALL) は、骨髄、血液、および髄外部位におけるリンパ系前駆細胞の悪性形質転換および増殖です。 ALL の 80% は子供に発生しますが、成人に発生すると壊滅的な病気になります。 素因には、電離放射線、殺虫剤、特定の溶剤、またはエプスタイン-バーウイルスやヒト免疫不全ウイルスなどのウイルスへの曝露が含まれます。 しかし、ほとんどの場合、以前は健康だった人に新たな悪性腫瘍として現れます。 染色体異常は ALL の顕著な特徴ですが、白血病を引き起こすほどではありません。 特徴的な転座には、t(12;21) [ETV6-RUNX1]、t(1;19) [TCF3-PBX1]、t(9;22) [BCR-ABL1] などがあります。 最近では、（フィラデルフィア）Ph 陽性 ALL と同様の遺伝子発現プロファイルを持つが、BCR-ABL1 再構成のないバリアントが特定されました。 このいわゆる Ph 様 ALL の症例の 80% 以上で、バリアントは IKAROS ファミリーのジンクフィンガー 1 (IKZF1) を含む B 細胞の発生に関与する重要な転写因子に欠失を持っています。 IKZF1 は Ikaros をコードします。Ikaros は、リンパ系統の関与の初期段階に必要であり、腫瘍抑制因子として機能するジンクフィンガー核タンパク質のファミリーのメンバーです。 ほとんどの IKZF1 突然変異 (94%) は欠失突然変異であり、Ikaros の機能の喪失をもたらすまれな点突然変異があります。

IKZF1 遺伝子には 2 つの主要な欠失があります。

• 最初のものは、染色体 7p12 のイントロン 3 と 7 にブレークポイントが発生するエクソン 4 から 7 (4-7) の損失によって特徴付けられました。
• 2 番目の欠失には、エクソン 2 から 7 (2-7) が含まれており、4-7 欠失と同じ領域にイントロン 1 とイントロン 7 の可変パターンのブレークポイントがありました。

B-ALL の症例における IKZF1 変異は、予後不良および再発リスクの高さに関連しています。 IKZF1 変異は、小児 B-ALL 症例の約 15% から 20%、および小児 BCR-ABL 陽性 ALL 症例の 75% 以上に見られます。 成人における IKZF1 変異の発生率は、B-ALL 症例で約 50%、BCR-ABL 陽性 ALL 症例で約 65% です。

IKZF1 変異または BCR-ABL のいずれかの存在は、B-ALL 患者の予後不良の独立した危険因子であると報告されています。