Nachweis der IKZF1-Deletionsmutation bei Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie und ihre Auswirkung auf die Therapie

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) eine maligne Transformation und Proliferation lymphoider Vorläuferzellen im Knochenmark, Blut und an extramedullären Stellen. Während 80 % der ALL bei Kindern auftreten, stellt sie eine verheerende Krankheit dar, wenn sie bei Erwachsenen auftritt. Zu den prädisponierenden Faktoren gehören die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung, Pestiziden, bestimmten Lösungsmitteln oder Viren wie dem Epstein-Barr-Virus und dem Human Immunodeficiency Virus. In den meisten Fällen tritt es jedoch als de novo-Malignität bei zuvor gesunden Personen auf. Chromosomenaberrationen sind das Kennzeichen von ALL, reichen aber nicht aus, um Leukämie zu erzeugen. Charakteristische Translokationen umfassen t(12;21) [ETV6-RUNX1], t(1;19) [TCF3-PBX1], t(9;22) [BCR-ABL1] . Vor kurzem wurde eine Variante mit einem ähnlichen Genexpressionsprofil wie (Philadelphia) Ph-positive ALL, aber ohne die BCR-ABL1-Umlagerung identifiziert. In mehr als 80 % der Fälle dieser sogenannten Ph-ähnlichen ALL besitzt die Variante Deletionen in wichtigen Transkriptionsfaktoren, die an der Entwicklung von B-Zellen beteiligt sind, einschließlich des Zinkfingers 1 der IKAROS-Familie (IKZF1). IKZF1 codiert Ikaros, ein Mitglied einer Familie von Zinkfinger-Kernproteinen, die für die frühesten Stadien der Bindung an die lymphoide Abstammungslinie erforderlich sind und als Tumorsuppressor wirken. Die meisten IKZF1-Mutationen (94 %) sind Deletionsmutationen, und es gibt seltene Punktmutationen, die zu einem Funktionsverlust von Ikaros führen.

Im IKZF1-Gen treten zwei Hauptdeletionen auf:

• Der erste war durch den Verlust der Exons 4 bis 7 (4-7) gekennzeichnet, wobei Bruchpunkte in den Introns 3 und 7 auf Chromosom 7p12 auftraten.
• Die zweite Deletion betraf die Exons 2 bis 7 (2–7) mit einem variablen Muster von Bruchpunkten in Intron 1 und Intron 7 in der gleichen Region wie die der Deletion 4–7.

IKZF1-Mutationen bei B-ALL sind mit einer schlechten Prognose und einem hohen Rückfallrisiko verbunden. IKZF1-Mutationen werden in etwa 15 % bis 20 % der pädiatrischen B-ALL-Fälle und in > 75 % der pädiatrischen BCR-ABL-positiven ALL-Fälle gefunden. Die Inzidenz von IKZF1-Mutationen bei Erwachsenen beträgt etwa 50 % bei B-ALL-Fällen und etwa 65 % bei BCR-ABL-positiven ALL-Fällen.

Es wurde berichtet, dass das Vorhandensein einer IKZF1-Mutation oder von BCR-ABL ein unabhängiger Risikofaktor für eine schlechte Prognose bei Patienten mit B-ALL ist.