Påvisning av IKZF1 delesjonsmutasjon hos pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi og dens innvirkning på terapi

Akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) en ondartet transformasjon og spredning av lymfoide stamceller i benmarg, blod og ekstramedullære steder. Mens 80 % av ALT forekommer hos barn, representerer det en ødeleggende sykdom når den forekommer hos voksne. Predisponerende faktorer inkluderer eksponering for ioniserende stråling, plantevernmidler, visse løsemidler eller virus som Epstein-Barr Virus og Human Immunodeficiency Virus. Men i de fleste tilfeller ser det ut som en de novo malignitet hos tidligere friske individer. Kromosomavvik er kjennetegnet for ALL, men er ikke tilstrekkelig til å generere leukemi. Karakteristiske translokasjoner inkluderer t(12;21) [ETV6-RUNX1], t(1;19) [TCF3-PBX1], t(9;22) [BCR-ABL1] . Nylig er det identifisert en variant med en lignende genekspresjonsprofil som (Philadelphia) Ph-positive ALL, men uten BCR-ABL1-omorganiseringen. I mer enn 80 % av tilfellene av denne såkalte Ph-lignende ALL, har varianten slettinger i sentrale transkripsjonsfaktorer involvert i B-celleutvikling inkludert IKAROS-familiens sinkfinger 1 (IKZF1). IKZF1 koder for Ikaros, som er medlem av en familie av sinkfingerkjerneproteiner som kreves for de tidligste stadiene av forpliktelse til lymfoid avstamning og fungerer som tumorundertrykker. De fleste IKZF1-mutasjoner (94%) er delesjonsmutasjoner, og det er sjeldne punktmutasjoner som resulterer i tap av funksjon av Ikaros.

Det er to store slettinger som forekommer i IKZF1-genet:

• Den første var preget av tap av ekson 4 til 7 ( 4-7) med bruddpunkter som oppsto i intron 3 og 7 på kromosom 7p12.
• Den andre delesjonen involverte ekson 2 til 7 (2-7) med et variabelt mønster av bruddpunkter i intron 1 og intron 7 i samme region som de for 4-7 delesjonen.

IKZF1-mutasjoner i tilfeller av B-ALL er assosiert med dårlig prognose og høy risiko for tilbakefall. IKZF1-mutasjoner finnes i omtrent 15 % til 20 % av pediatriske B-ALL-tilfeller og i >75 % av pediatriske BCR-ABL-positive ALLE tilfeller. Forekomsten av IKZF1-mutasjoner hos voksne er omtrent 50 % i B-ALL tilfeller og omtrent 65 % i BCR-ABL positive ALLE tilfeller.

Tilstedeværelsen av enten IKZF1-mutasjon eller BCR-ABL har blitt rapportert å være en uavhengig risikofaktor for dårlig prognose for pasienter med B-ALL.