安定性 2: 前十字靭帯再建術 +/- 膝蓋骨 vs 大腿四頭筋による外側腱固定術 (STABILITY 2)

前十字靭帯再建 (ACLR) は、若年で活動的な個人の失敗率が高く、転帰が悪化し、変形性関節症 (OA) の発生率が高くなるため、複雑になります。 ACLR 障害は、生活の質 (QOL) を低下させ、かなりの社会経済的コストを伴います。 したがって、ACLR 障害を減らすための戦略が不可欠です。 側方関節外腱固定術 (LET) により、安定性が向上する可能性があります。ただし、移植片の失敗率に対するその影響は不明のままであり、外科的に誘発された側方コンパートメント OA は、関節の過度の拘束の可能性を考えると懸念事項です。

多くの外科医は、LET の有無にかかわらず、ACLR の自家移植片の選択は移植片の失敗に影響しないと考えています。 具体的には、骨膝蓋骨腱骨 (BPTB) 自家移植片は、ハムストリング腱 (HT) 移植片と同じくらい優れていると認識されています。 ただし、最近のメタ分析では、BPTB 移植片はドナー部位の罹患率が高いにもかかわらず、安定性が向上することが示唆されています。 ますます、大腿四頭筋腱 (QT) 自家移植片が ACLR に使用されており、ドナー部位の罹患率のない BPTB 移植片に匹敵する安定性が主張されています。 ただし、グラフト障害に対する QT の影響は不明です。 その重要性にもかかわらず、BPTB または QT が移植片失敗率、スポーツへの復帰、ドナー部位の罹患率、外側コンパートメント OA、および医療費の点で他よりも優れているかどうかを評価するための十分に強力な研究はありません。

目的:

LET の有無にかかわらず移植片の種類 (QT、BPTB、HT) が影響するかどうかを判断します。

• ACLR の 2 年後の ACL の臨床的失敗率。
• 患者から報告されたアウトカム、筋肉機能、パフォーマンスに基づく機能の測定 (ホップ テスト、ドロップ垂直ジャンプ)、およびスポーツへの復帰。
• 介入関連のドナー部位の罹患率、合併症、および有害な転帰。
• ACLR と LET の費用対効果。 アプローチ: これは、再損傷のリスクが高い 1236 人の ACL 欠損患者を、LET の有無にかかわらず BPTB または QT 自家移植片を使用した解剖学的前十字靭帯再建術 (ACLR) に無作為に割り当てる多施設国際無作為化臨床試験です。 1:1:1:1 の比率。 この研究のデータは、LET の有無にかかわらず ACLR とハムストリング腱 (HT) 移植片を比較した、最近完了したランダム化臨床試験のデータと組み合わされます。

無作為化は、外科医、性別、および半月板の状態（正常/修復vs半月板切除術）によって層別化され、これらの要因に起因する結果の違いが治療グループ間で均等に分散されるように、ブロックサイズを並べ替えます。 各サイトは、従来のランダム化または専門知識ベースのランダム化を使用します。 すべてのランダム化では、データ管理センターから入手できる Web ベースのアプリケーションが使用されます。

バイアスを減らす方法:

STABILITY 2介入グループ間の選択バイアス：手術前に適格性を部分的に決定します。 手術後、すべての患者は最終的な適格性を確認するために、麻酔下での検査と診断用関節鏡検査を受けます。 外科医は、手術中に発見された手術報告書に参加者の不適格の証拠を記録します (例: ACLR が実施されない部分的な ACL 断裂、多発性靭帯再建術、デブリードマン以上を必要とする軟骨病変)。 同意されたすべての参加者の操作メモは、研究データベースに含まれます。 研究の品質管理モニターは、外科医から提供された証拠 (ACL の完全性と軟骨の状態の関節鏡写真/ビデオ) を確認し、参加者が研究にとどまるか、適格ではなかったため撤回することを推奨します。

従来の無作為化サイトでは、適格性の関節鏡検査後の手術中に完全な無作為化が行われ、選択バイアスのリスクを軽減するのにすでに役立っています。 したがって、手術時に不適格の証拠を要求するという行動は、従来の無作為化サイトでのサンプリング バイアス (適用可能性) のリスクを減らします。 手術前に移植片の種類への無作為化が行われる専門家に基づく無作為化サイトでは、このアクションは、LET または LET なしへの無作為化の前に、根拠のない無作為化後の撤回を防ぎ、不平等な除外を回避することにより、サンプリング バイアス (適用性) および選択バイアスを低減します。 LET/no LET への無作為化は関節鏡検査後に行われるため、LET/no LET 割り当ての間。 要約すると、手術時に適格性の証拠を提供しなければならないことは、適格な同意患者を手術中に不適格と宣言する外科医の抑止力として機能し、サンプリングと選択バイアスの可能性を減らすのに役立ちます.

STABILITY 1 (NCT02018354) と STABILITY 2 間の選択バイアス 比較: STABILITY 1 は、STABILITY 2 で提案されているものとまったく同じプロトコルに従い、2 つの研究はすぐに連続して実施されます。したがって、補助的なケアと外科医の専門知識の変更はありそうにありません。 その結果、安定性 1 と安定性 2 のデータを組み合わせた分析では、無作為化されていない比較で通常問題となる、研究間の選択バイアスが大きくなる可能性は低くなります。 さらに、安定性 1 と安定性 2 のサンプル間の選択バイアスを評価するために、サンプルのベースライン特性を評価して、サンプル間の系統的な差異を特定します。

パフォーマンスの偏り、忠実度、順守: 外科医は、結果に影響を与える可能性のある外科的介入の側面を標準化することに同意しています。 外科的介入の他のすべての側面は実用的であることを意図しており、外科医によって異なる場合があります。 変更を許可された側面が結果に影響を与えることは期待されていません。 さらに、無作為化は外科医によって層別化されるため、外科医によるニュアンスの違いがグループ間でバランスが取れています。 忠実度に関しては、参加するすべての外科医は、従来の無作為化に参加することを選択した場合、両方の外科手術 (BPTB、QT) を実施するために必要な専門知識を持っています。 ある移植片タイプを他の移植片タイプよりも好む、またはより優れたスキルを持つ外科医は、専門知識に基づく無作為化に参加し、反対の移植片タイプを実行する同様の専門知識/好みを持つ別の外科医を特定します。 LETの実施に関しては、少なくとも10回のLETを完了していないすべての外科医は、死体トレーニングラボに参加し、最初の患者を無作為化する前に少なくとも10回のLET手順を完了する必要があります. 研究者は、ACL 後の ACL リハビリテーションのプロトコルに同意しました。 すべての患者は、外科医から理学療法士への標準化された紹介を含むプロトコルのコピーを受け取ります。 プロトコルからの逸脱は、通常の診療と変わらないと予想されるため、患者のリハビリテーション プロトコルへの順守はさまざまであると予想されます。 サンプルサイズが大きいため、リハビリテーションへの順守はグループ間でバランスが取れていると予想され、リハビリテーションの時間の長さについて分析を調整します。 この研究では、参加したリハビリテーションセッションの数、マイルストーン、およびリハビリテーション固有の活動のタイミングを追跡して、アドヒアランスと忠実度のデータを収集します。

検出バイアス: グループの割り当てを知らない独立した外科医、プライマリーケアのスポーツ医学医、理学療法士、またはアスレチックトレーナーが、移植片の安定性のすべての評価を行います (主要な結果)。 切開は手術ごとに異なりますが、患者は両膝にツブグリップ スリーブを装着して切開を隠し、一次転帰を含む左右の比較を必要とする評価の偏りを減らします。 他の結果のデータ評価者も、この方法を使用してグループの割り当てを認識しません。

治療意図の原則：患者は、移植片の種類やプロトコルの順守に関係なく、無作為化されたグループ内で分析されます。

消耗バイアス: STABILITY 1 から、術後 2 年以上経過している 618 人の患者の 95% に関する完全なデータがあり、この規模の研究で採用と維持を成功させることができることを示しています。 フォローアップの完全性を最大化するために、同じ手段を使用します

統計的方法:

サンプルサイズ: ACLR における移植失敗の絶対リスク (上記で定義) は、25 ～ 35% の範囲であると推定されます。 STABILITY 1 は、この推定をサポートしています。 少なくとも 40% のグラフト失敗率の相対的な減少は、実際の変更に値すると考えています (つまり、LET を追加するための追加コストを正当化するのに十分な大きさです)。 グループあたり 255 人の患者とタイプ I エラー率が 1% の場合、LET 患者の失敗率が 40% 以上の相対リスク低下を検出できる検出力は 80% であり、ACLR の移植片失敗率が 33% であると仮定します。 多重比較エラーのリスクを軽減するために、1% という小さなタイプ I エラー率を使用しました。 撤退やフォローアップの失敗による精度の低下のリスクを軽減するために、グループごとに合計 309 人、または合計 1853 人の参加者 (安定性 1 と安定性 2 のデータを組み合わせたもの) に対して、15% 過剰に募集します。

すべてのサイトが等速性大腿四頭筋およびハムストリング テスト (13 サイト) および DVJ 中の in vivo キネマティクス (1 サイト) を実施するためのインフラストラクチャを備えているわけではありませんが、これらの結果は連続測定基準を使用して報告されるため、比例一次結果。

統計分析: この研究を通じて収集されたデータは、分析のために STABILITY 1 からのデータと共にプールされます (n=1800)。 LET の有無にかかわらず移植片の種類 (QT、BPTB、HT) が ACLR 後の失敗率を大幅に低下させるかどうかを判断するために (主要な研究課題)、各来院時に ACLR 後の失敗を伴う変量効果ロジスティック回帰を使用します (はい/いいえ) 固定効果には介入群、半月板修復状態、性別と時間 (カテゴリ変数として) が含まれ、ランダム効果には患者と外科医が含まれる結果として。 どちらもバイナリの結果であるため、活動への復帰やドナーサイトの有害事象などの二次的結果について同様の分析を行います。 患者報告アウトカム (PRO) スコア、可動域障害 (ROM) および筋力の測定、身体機能のパフォーマンスベースの測定、および外側コンパートメント関節スペースの狭小化を含む各継続的な副次的アウトカムについて、線形混合テストを実施します。固定効果には、ACLR グループ、半月板修復状態、性別と時間 (カテゴリ変数として)、および患者と外科医を含むランダム効果が含まれる効果モデル。 欠落しているデータについては、フォローアップ時にデータが欠落している場合とない場合について、利用可能なデータ (特にベースラインで) を比較することにより、データが完全に無作為に欠落しているかどうかを評価します。 複数の代入手法を使用して、欠損データを処理します。

性別に基づく分析: 男性と女性の HT+LET と他の移植オプション (BPTB または QT) の失敗を別々に比較するために、一次分析と同じ固定効果とランダム効果でランダム効果ロジスティック回帰を行います。

医療サービスの分析: 各参加施設での ACLR 手術の平均手術費用を、LET グループに無作為に割り付けられた患者の外側関節外腱固定術の追加費用に割り当てます。 修正 ACLR を受ける患者は、追加の直接的および間接的費用を把握するために、医療リソース ダイアリーを完成させます。 医療費負担者および社会的観点から、術後 2 年の有効性結果として質調整生存年数 (QALY) を使用して、費用対効果分析を実施します。 ランダム効果マルチレベル モデルを使用して、ACLR + LET の増分純利益 (INB) を推定します。 INB の推定に関する統計的不確実性を特徴付けるために、階層データを使用して標準的な純利益回帰フレームワークを拡張し、場所固有の純利益曲線と費用対効果許容曲線を生成します。