STABILNOŚĆ 2: Rekonstrukcja więzadła krzyżowego przedniego +/- Tenodeza boczna ze ścięgnem rzepki vs czworogłowego (STABILITY 2)

Rekonstrukcja więzadła krzyżowego przedniego (ACLR) jest skomplikowana ze względu na wysoki odsetek niepowodzeń u młodych, aktywnych osób, co wiąże się z gorszymi wynikami i wyższym odsetkiem choroby zwyrodnieniowej stawów (OA). Niepowodzenie ACLR obniża jakość życia (QOL) i wiąże się ze znacznymi kosztami społeczno-ekonomicznymi. Dlatego konieczne są strategie zmniejszania niepowodzeń ACLR. Boczna tenodeza pozastawowa (LET) może zapewnić większą stabilność; jednak jego wpływ na częstość niepowodzeń przeszczepu pozostaje niejasny, a chirurgicznie wywołana boczna choroba zwyrodnieniowa stawów jest problemem, biorąc pod uwagę możliwość nadmiernego ograniczenia stawu.

Wielu chirurgów uważa, że ​​wybór autoprzeszczepu dla ACLR, z LET lub bez LET, nie wpływa na niepowodzenie przeszczepu. W szczególności autoprzeszczep kości ścięgna rzepki (BPTB) jest postrzegany jako równie dobry jak przeszczep ścięgna ścięgna podkolanowego (HT). Jednak ostatnie metaanalizy sugerują, że przeszczepy BPTB zapewniają lepszą stabilność, aczkolwiek z większą chorobowością w miejscu pobrania. Coraz częściej do ACLR stosuje się autoprzeszczep ścięgna mięśnia czworogłowego (QT), który zapewnia porównywalną stabilność do przeszczepu BPTB bez chorobowości w miejscu pobrania. Jednak wpływ odstępu QT na niepowodzenie przeszczepu jest nieznany. Pomimo jego znaczenia, nie przeprowadzono badania o odpowiedniej mocy, aby ocenić, czy BPTB lub QT są lepsze od innych pod względem wskaźników niepowodzenia przeszczepu, powrotu do sportu, chorobowości w miejscu pobrania, bocznego przedziału OA i kosztów opieki zdrowotnej.

Cele:

Określ, czy typ przeszczepu (QT, BPTB, HT) z LET lub bez LET wpływa na:

• Wskaźnik niepowodzenia klinicznego ACL 2 lata po ACLR;
• Wyniki zgłaszane przez pacjentów, funkcje mięśni, miary funkcji oparte na wynikach (testy podskoków, skoki pionowe w dół) i powrót do sportu;
• zachorowalności w miejscu dawstwa, powikłania i skutki uboczne związane z interwencją;
• Opłacalność ACLR i LET. Podejście: Jest to wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, które losowo przydzieli 1236 pacjentów z niedoborem ACL z wysokim ryzykiem ponownego urazu do anatomicznej rekonstrukcji więzadła krzyżowego przedniego (ACLR) przy użyciu autoprzeszczepu BPTB lub QT z lub bez LET w stosunek 1:1:1:1. Dane z tego badania zostaną połączone z danymi z niedawno zakończonego randomizowanego badania klinicznego porównującego ACLR z przeszczepem ścięgna podkolanowego (HT) z LET lub bez.

Randomizacja zostanie podzielona na straty według chirurga, płci i stanu łąkotki (normalna/naprawiona vs. łąkotki) w permutowanych rozmiarach bloków, aby zapewnić, że wszelkie różnice w wynikach, które można przypisać tym czynnikom, są równomiernie rozproszone między grupami leczenia. Każda witryna będzie korzystać z randomizacji tradycyjnej lub opartej na wiedzy specjalistycznej. Cała randomizacja będzie korzystać z aplikacji internetowej dostępnej za pośrednictwem centrum zarządzania danymi.

Metody zmniejszania uprzedzeń:

Błąd selekcji między grupami interwencyjnymi STABILITY 2: Częściowo określimy kwalifikowalność przed operacją. Po operacji wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu w znieczuleniu i artroskopii diagnostycznej w celu ostatecznego potwierdzenia kwalifikacji. Chirurg udokumentuje dowód braku uprawnień uczestnika w raporcie chirurgicznym, który zostanie odkryty podczas operacji (np. częściowe zerwanie ACL, gdy ACLR nie jest wykonywane, rekonstrukcja wielu więzadeł, uszkodzenie chrząstki wymagające czegoś więcej niż tylko oczyszczenia). Notatki operacyjne dla wszystkich uczestników, którzy wyrazili zgodę, zostaną włączone do bazy danych badania. Monitorujący kontrolę jakości badania dokonają przeglądu dowodów dostarczonych przez chirurga operującego (zdjęcia artroskopowe/wideo integralności ACL i stanu chrząstek) i zarekomendują, aby uczestnik albo pozostał w badaniu, albo został wycofany, ponieważ nigdy się nie kwalifikował.

W tradycyjnych miejscach randomizacji pełna randomizacja ma miejsce podczas operacji po artroskopowej ocenie kwalifikowalności, co już służy zmniejszeniu ryzyka błędu selekcji. Działanie polegające na wymaganiu dowodu braku kwalifikacji w czasie operacji zmniejsza zatem ryzyko błędu próbkowania (możliwość zastosowania) w tradycyjnych miejscach randomizacji. W miejscach randomizacji opartych na wiedzy specjalistycznej, gdzie przed operacją następuje randomizacja do typu przeszczepu, działanie to zapobiegnie bezpodstawnym wycofaniom po randomizacji przed randomizacją do LET lub bez LET, co zmniejsza błąd próbkowania (możliwość zastosowania) i błąd selekcji poprzez unikanie nierównych wykluczeń pomiędzy przypisaniem LET/brak LET, ponieważ randomizacja do LET/brak LET następuje po badaniu artroskopowym. Podsumowując, konieczność przedstawienia dowodu kwalifikowalności podczas operacji będzie stanowić środek odstraszający dla chirurgów, którzy uznają kwalifikujących się, wyrażających zgodę pacjentów za niekwalifikujących się podczas operacji, co służy zmniejszeniu prawdopodobieństwa pobierania próbek i stronniczości selekcji.

Odchylenie selekcyjne między STABILNOŚCIĄ 1 (NCT02018354) a STABILNOŚCIĄ 2 Porównania: STABILNOŚĆ 1 przebiegała zgodnie z dokładnie tymi samymi protokołami, jakie zaproponowano dla STABILNOŚCI 2, a dwa badania zostaną przeprowadzone natychmiast w seriach; w związku z tym zmiany w opiece pomocniczej i wiedzy chirurga są mało prawdopodobne. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby analizy, które łączą dane z STABILNOŚCI 1 i STABILNOŚCI 2, zawierały istotne błędy wyboru między badaniami, które zwykle stanowią problem w przypadku porównań nierandomizowanych. Ponadto, aby ocenić błąd selekcji między próbkami STABILNOŚĆ 1 i STABILNOŚĆ 2, zostaną ocenione podstawowe cechy próbek w celu zidentyfikowania wszelkich systematycznych różnic między próbkami.

Stronniczość wykonania, wierność i przestrzeganie: chirurdzy zgodzili się na standaryzację aspektów interwencji chirurgicznych, które mogą potencjalnie wpłynąć na wyniki. Wszystkie inne aspekty interwencji chirurgicznych mają być pragmatyczne i mogą się różnić w zależności od chirurga. Aspekty, które mogą się różnić, nie powinny mieć wpływu na wynik. Ponadto chirurg dokonuje stratyfikacji w ramach randomizacji, tak aby różnice w niuansach dokonywane przez chirurga były zrównoważone między grupami. Jeśli chodzi o wierność, wszyscy uczestniczący chirurdzy mają niezbędną wiedzę fachową do przeprowadzenia obu procedur chirurgicznych (BPTB, QT), jeśli zdecydowali się uczestniczyć w tradycyjnej randomizacji. Chirurdzy, którzy preferują lub mają większe umiejętności w wykonywaniu jednego typu przeszczepu niż drugiego, wezmą udział w randomizacji opartej na wiedzy specjalistycznej i zidentyfikują innego chirurga o podobnej wiedzy/preferencjach wykonującego przeciwny typ przeszczepu. Jeśli chodzi o przeprowadzanie LET, wszyscy chirurdzy, którzy nie ukończyli co najmniej 10 LET, wezmą udział w laboratorium szkolenia zwłok i będą musieli wykonać co najmniej 10 procedur LET przed randomizacją pierwszego pacjenta. Badacze uzgodnili protokół rehabilitacji ACL po ACLR. Wszyscy pacjenci otrzymają kopię protokołu ze standardowym skierowaniem od swojego chirurga na fizjoterapeutę. Nie oczekuje się, aby odstępstwa od protokołu różniły się od zwykłej praktyki, w związku z czym oczekuje się, że przestrzeganie przez pacjentów protokołów rehabilitacji będzie się różnić. Biorąc pod uwagę dużą wielkość próby, spodziewamy się, że przestrzeganie rehabilitacji będzie zrównoważone między grupami i dostosujemy analizy do długości czasu rehabilitacji. To badanie będzie śledzić liczbę sesji rehabilitacyjnych, w których uczestniczyli, kamienie milowe i harmonogram działań związanych z rehabilitacją, aby zebrać pewne dane dotyczące przestrzegania zaleceń i wierności.

Błąd wykrywania: Niezależny chirurg, lekarz medycyny sportowej podstawowej opieki zdrowotnej, fizjoterapeuta lub trener sportowy, który nie jest świadomy przydziału do grupy, przeprowadzi wszystkie oceny stabilności przeszczepu (główny wynik). Chociaż nacięcia są unikalne dla każdej procedury, pacjenci będą nosić rękaw tubigrip na obu kolanach, aby ukryć nacięcia i zmniejszyć błąd systematyczny w ocenach, które wymagają bezpośrednich porównań, w tym pierwotnego wyniku. Oceniający dane dla innych wyników również nie będą świadomi alokacji do grup przy użyciu tej metody.

Zasada zamiaru leczenia: Pacjenci będą analizowani w grupie, do której zostali losowo przydzieleni, niezależnie od rodzaju otrzymanego przeszczepu lub przestrzegania protokołów.

Odchylenie od wyniszczenia: od STABILNOŚCI 1 mamy pełne dane dotyczące 95% z 618 pacjentów, którzy są co najmniej 2 lata po operacji, wykazując, że jesteśmy w stanie skutecznie rekrutować i retencję w badaniu tej wielkości. Zastosujemy te same środki, aby zmaksymalizować kompletność działań następczych

Metody statystyczne:

Wielkość próby: Szacujemy, że bezwzględne ryzyko niepowodzenia przeszczepu (zgodnie z powyższą definicją) w ACLR wyniesie od 25 do 35%. STABILNOŚĆ 1 potwierdza to oszacowanie. Uważamy, że względne zmniejszenie odsetka niepowodzeń przeszczepu o co najmniej 40% zasługuje na zmianę w praktyce (tj. na tyle dużą, aby uzasadnić dodatkowe koszty dodania LET). Przy 255 pacjentach na grupę i wskaźniku błędu typu I wynoszącym 1% mielibyśmy 80% mocy do wykrycia względnego zmniejszenia wskaźnika niepowodzeń o 40% lub więcej u osób z LET, przy założeniu, że wskaźnik niepowodzeń przeszczepu w ACLR wynosi 33%. Zastosowaliśmy mały poziom błędu typu I wynoszący 1%, aby zmniejszyć ryzyko błędu wielokrotnych porównań. Aby zmniejszyć ryzyko utraty precyzji z powodu wycofania się i utraconych obserwacji, będziemy rekrutować ponad 15%, w sumie 309 na grupę lub łącznie 1853 uczestników (połączone dane STABILNOŚĆ 1 i STABILNOŚĆ 2).

Chociaż nie wszystkie ośrodki dysponują infrastrukturą do przeprowadzania izokinetycznych testów mięśnia czworogłowego i ścięgna podkolanowego (13 ośrodków) oraz kinematyki in vivo podczas DVJ (jeden ośrodek), wyniki te są podawane przy użyciu ciągłej metryki i dlatego nie wymagają tak dużej wielkości próby jak proporcjonalny wynik główny.

Analizy statystyczne: Dane zebrane w ramach tego badania zostaną połączone z danymi z badania STABILNOŚĆ 1 do analizy (n=1800). Aby ustalić, czy typ przeszczepu (QT, BPTB, HT) z LET czy bez LET zapewnia większą redukcję wskaźnika niepowodzeń po ACLR (główne pytanie badawcze), użyjemy regresji logistycznej z efektami losowymi z niepowodzeniem po ACLR podczas każdej wizyty ( tak/nie) jako wynik, gdzie efekty stałe obejmują grupę interwencyjną, stan naprawy łąkotki, płeć i czas (jako zmienną kategoryczną), a efekty losowe obejmują pacjenta i chirurga. Przeprowadzimy podobną analizę dla drugorzędnych wyników, takich jak powrót do aktywności i zdarzenia niepożądane w miejscu dawcy, ponieważ oba są wynikami binarnymi. Dla każdego ciągłego wyniku drugorzędowego, w tym wyników zgłaszanych przez pacjentów (PRO), pomiarów upośledzonego zakresu ruchu (ROM) i siły mięśni, pomiarów funkcji fizycznych opartych na wydajności i zwężenia przestrzeni stawowej przedziału bocznego, przeprowadzimy liniową mieszaną model efektów, w którym efekty stałe obejmują grupę ACLR, stan naprawy łąkotki, płeć i czas (jako zmienną kategoryczną) oraz efekty losowe obejmujące pacjenta i chirurga. W przypadku brakujących danych ocenimy, czy brakuje danych całkowicie losowo, porównując dostępne dane (zwłaszcza na początku badania) dla osób z brakującymi danymi i bez brakujących danych podczas obserwacji. Użyjemy wielu technik imputacji, aby obsłużyć brakujące dane.

Analiza oparta na płci: Aby porównać niepowodzenie między HT+LET a innymi opcjami przeszczepu (BPTB lub QT) osobno dla mężczyzn i kobiet, przeprowadzimy regresję logistyczną z efektami losowymi z tymi samymi efektami stałymi i losowymi, jak w analizie pierwotnej.

Analizy usług zdrowotnych: Przypiszemy średni koszt procedury operacji ACLR w każdej uczestniczącej instytucji z dodatkowym kosztem bocznej pozastawowej tenodezy dla pacjentów losowo przydzielonych do grupy LET. Pacjenci poddawani rewizji ACLR wypełnią dziennik zasobów opieki zdrowotnej, aby uchwycić dodatkowe koszty bezpośrednie i pośrednie. Przeprowadzimy analizę opłacalności z perspektywy płatnika opieki zdrowotnej i społeczeństwa, wykorzystując lata życia skorygowane o jakość (QALY) jako nasz wynik skuteczności po dwóch latach od operacji. Oszacujemy przyrostową korzyść netto (INB) ACLR + LET przy użyciu wielopoziomowego modelu efektów losowych. Aby scharakteryzować statystyczną niepewność wokół naszego oszacowania INB, użyjemy rozszerzenia standardowej struktury regresji korzyści netto, wykorzystując dane hierarchiczne do wygenerowania krzywych korzyści netto specyficznych dla lokalizacji oraz krzywych akceptowalności opłacalności.