STABILITET 2: Rekonstruktion av främre korsbandet +/- Lateral tenodes med patellar vs Quad tendon (STABILITY 2)

Rekonstruktion av främre korsband (ACLR) kompliceras av höga felfrekvenser hos unga, aktiva individer, vilket är associerat med sämre resultat och högre frekvens av artros (OA). ACLR-fel minskar livskvaliteten (QOL) och har betydande socioekonomiska kostnader. Därför är strategier för att minska ACLR-fel absolut nödvändiga. Lateral extraartikulär tenodes (LET) kan ge större stabilitet; dess effekt på frekvensen av transplantatfel är dock fortfarande oklar, och kirurgiskt inducerad lateral kompartment-OA är ett problem med tanke på risken för överbelastning av leden.

Många kirurger tror att autograftval för ACLR, med eller utan LET, inte påverkar transplantatfel. Specifikt har autograft för benpatellasenben (BPTB) uppfattats vara lika bra som ett HT-transplantat. Nya metaanalyser tyder dock på att BPTB-transplantat ger bättre stabilitet, om än med större morbiditet hos givarstället. I allt högre grad används quadriceps sena (QT) autograft för ACLR med påståenden om stabilitet jämförbar med BPTB-transplantatet utan morbiditet från donatorstället. Effekterna av en QT på transplantatsvikt är dock okända. Trots dess betydelse har det inte gjorts en studie med tillräcklig styrka för att utvärdera om BPTB eller QT är överlägsna de andra när det gäller frekvens av transplantatfel, återgång till sport, sjuklighet på givarstället, OA i laterala fack och sjukvårdskostnader.

Mål:

Bestäm om transplantattyp (QT, BPTB, HT) med eller utan LET påverkar:

• Frekvens av ACL klinisk misslyckande 2 år efter ACLR;
• Patientrapporterade utfall, muskelfunktion, prestationsbaserade mått på funktion (hopptester, dropp vertikalt hopp) och återgång till sport;
• Interventionsrelaterad morbiditet hos givarstället, komplikationer och ogynnsamma resultat;
• Kostnadseffektivitet för ACLR och LET. Tillvägagångssätt: Detta är en multicenter, internationell, randomiserad klinisk prövning som slumpmässigt kommer att tilldela 1236 patienter med ACL-brist med hög risk för återskada till en anatomisk främre korsbandsrekonstruktion (ACLR) med ett BPTB- eller QT-autotransplantat med eller utan LET i ett förhållande på 1:1:1:1. Data från denna studie kommer att kombineras med data från en nyligen avslutad randomiserad klinisk prövning som jämför ACLR med en hamstringsena (HT) graft med eller utan LET.

Randomisering kommer att stratifieras efter kirurg, kön och meniskstatus (normal/reparerad v meniskektomi) i permuterade blockstorlekar för att säkerställa att eventuella skillnader i resultat som kan tillskrivas dessa faktorer är lika spridda mellan behandlingsgrupperna. Varje sida kommer antingen att använda traditionell eller expertisbaserad randomisering. All randomisering kommer att använda den webbaserade applikationen som är tillgänglig via datahanteringscentret.

Metoder för att minska fördomar:

Urvalsbias mellan STABILITY 2-interventionsgrupper: Vi kommer delvis att bestämma behörighet före operation. Väl in i operationen kommer alla patienter att genomgå en undersökning under anestesi och diagnostisk artroskopi för att bekräfta slutgiltig behörighet. Kirurgen kommer att dokumentera bevis på deltagarens olämplighet i den operationsrapport som upptäcks under operationen (t.ex. partiell ACL-ruptur där en ACLR inte utförs, rekonstruktion av flera ligament, kondralskada som kräver mer än debridering). De operativa anteckningarna för alla deltagare som fick samtycke kommer att inkluderas i studiedatabasen. Studiens kvalitetskontrollmonitorer kommer att granska bevisen som tillhandahålls av den opererande kirurgen (artroskopiska bilder/video av ACL-integritet och kondral status) och rekommenderar att antingen deltagaren stannar kvar i studien eller dras tillbaka eftersom de aldrig var kvalificerade.

På de traditionella randomiseringsställena sker full randomisering under operation efter artroskopisk utvärdering av behörighet, vilket redan tjänar till att minska risken för selektionsbias. Åtgärden att kräva bevis på olämplighet vid tidpunkten för operationen minskar därför risken för provtagningsbias (tillämpbarhet) på traditionella randomiseringsställen. På expertbaserade randomiseringsställen, där randomisering till transplantattyp sker före operation, kommer denna åtgärd att förhindra ogrundade uttag efter randomisering före randomisering till LET eller ingen LET, vilket minskar provtagningsbias (tillämplighet) och urvalsbias genom att undvika ojämlika uteslutningar mellan LET/no LET-uppgiften eftersom randomisering till LET/no LET sker efter den artroskopiska undersökningen. Sammanfattningsvis kommer att behöva tillhandahålla bevis på lämplighet vid operationen fungera som ett avskräckande medel för kirurger som förklarar berättigade samtyckande patienter otillbörliga under operationen, vilket tjänar till att minska sannolikheten för provtagning och urvalsbias.

Urvalsbias mellan STABILITET 1 (NCT02018354) och STABILITET 2 Jämförelser: STABILITET 1 följde exakt samma protokoll som föreslagits för STABILITET 2 och de två studierna kommer att utföras omedelbart i serie; sålunda är förändringar i hjälpvård och kirurgsexpertis osannolika. Följaktligen är det osannolikt att analyser som kombinerar data från STABILITET 1 och STABILITET 2 kommer att drabbas av signifikanta urvalsbiaser mellan studier som vanligtvis är ett problem för icke-randomiserade jämförelser. Vidare, för att utvärdera selektionsbias mellan proverna STABILITY 1 och STABILITY 2, kommer baslinjeegenskaperna för proverna att utvärderas för att identifiera eventuella systematiska skillnader mellan proverna.

Prestandabias, trohet och följsamhet: Kirurger har kommit överens om standardisering av aspekter av de kirurgiska ingreppen som potentiellt kan påverka resultaten. Alla andra aspekter av de kirurgiska ingreppen är avsedda att vara pragmatiska och kan variera beroende på kirurg. Aspekter som tillåts variera förväntas inte påverka resultatet. Vidare är randomisering stratifierad av kirurg så att nyansskillnader mellan kirurg balanseras mellan grupper. När det gäller trohet har alla deltagande kirurger nödvändig expertis för att genomföra båda kirurgiska ingreppen (BPTB, QT) om de har valt att delta i traditionell randomisering. Kirurger som har en preferens för eller större skicklighet att utföra en transplantattyp framför den andra, kommer att delta i expertisbaserad randomisering och har identifierat en annan kirurg med liknande expertis/preferens som utför den motsatta transplantattypen. När det gäller att utföra en LET kommer alla kirurger som inte har genomfört minst 10 LET att delta i ett kadaverutbildningslabb och måste genomföra minst 10 LET-procedurer innan de randomiserar sin första patient. Utredarna har kommit överens om ett protokoll för ACL-rehabilitering efter ACLR. Alla patienter kommer att få en kopia av protokollet med en standardiserad remiss från sin kirurg till sin fysioterapeut. Avvikelser från protokollet förväntas inte skilja sig från vanlig praxis och som sådan förväntas patientens efterlevnad av rehabiliteringsprotokollen variera. Med tanke på den stora urvalsstorleken förväntar vi oss att följsamheten till rehabilitering kommer att balanseras mellan grupperna och vi kommer att justera analyserna för hur lång tid det tar att rehabilitera. Denna studie kommer att spåra antalet besökta rehabiliteringssessioner, milstolpar och tidpunkten för rehabiliteringsspecifika aktiviteter för att samla in viss följsamhet och trohetsdata.

Detektionsbias: En oberoende kirurg, idrottsmedicinare i primärvården, sjukgymnast eller atletisk tränare som inte är medveten om grupptilldelning kommer att utföra alla bedömningar av transplantatets stabilitet (primärt resultat). Även om snitt är unika för varje procedur, kommer patienterna att bära en tubigrip-hylsa över båda knäna för att dölja snitten och minska bias i bedömningar som kräver sida till sida jämförelser, inklusive det primära resultatet. Databedömare för andra resultat kommer också att hållas omedvetna om grupptilldelning med denna metod.

Intention-to-Treat-princip: Patienter kommer att analyseras inom den grupp som de randomiserades till, oavsett vilken typ av transplantat som tagits emot eller att protokollen följs.

Attrition Bias: Från STABILITET 1 har vi fullständiga data om 95 % av de 618 patienter som är minst 2 år postoperativa, vilket visar att vi är kapabla till framgångsrik rekrytering och retention i en studie av denna storleksordning. Vi kommer att använda samma åtgärder för att maximera fullständigheten i uppföljningen

Statistiska metoder:

Provstorlek: Vi uppskattar att den absoluta risken för transplantatfel (enligt definitionen ovan) i ACLR kommer att variera från 25-35%. STABILITET 1 stöder denna uppskattning. Vi anser att en relativ minskning av transplantatfel på minst 40 % förtjänar en förändring i praktiken (dvs. tillräckligt stor för att motivera de extra kostnaderna för att lägga till en LET). Med 255 patienter per grupp och en typ I-felfrekvens på 1 % skulle vi ha 80 % förmåga att upptäcka en relativ riskminskning i frekvensen av fel på 40 % eller mer hos de med LET, förutsatt att transplantatfelfrekvensen i ACLR är 33 %. Vi har använt en liten typ I-felfrekvens på 1 % för att minska risken för flera jämförelsefel. För att minska risken för att tappa precision från uttag och förlorade uppföljningar kommer vi att överrekrytera med 15 %, för totalt 309 per grupp eller totalt 1853 deltagare (kombinerad STABILITY 1 och STABILITY 2 data).

Även om inte alla platser har infrastrukturen för att utföra de isokinetiska quadriceps- och hamstring-testerna (13 platser) och in vivo-kinematik under DVJ (en plats), rapporteras dessa resultat med hjälp av ett kontinuerligt mått och kräver därför inte en så stor urvalsstorlek som det proportionella primära resultatet.

Statistiska analyser: Data som samlas in genom denna studie kommer att slås samman med data från STABILITET 1 för analys (n=1800). För att avgöra om transplantattyp (QT, BPTB, HT) med eller utan LET ger en större minskning av antalet fel efter ACLR (primär forskningsfråga), kommer vi att använda en logistisk regression med slumpmässiga effekter med misslyckande efter ACLR vid varje besök ( ja/nej) som utfall där fasta effekter inkluderar interventionsgrupp, meniskreparationsstatus, kön och tid (som en kategorisk variabel) och slumpmässiga effekter inkluderar patient och kirurg. Vi kommer att genomföra en liknande analys för sekundära utfall som återgång till aktivitet och biverkningar på donatorplatsen, eftersom båda är binära utfall. För varje kontinuerligt sekundärt utfall inklusive patientrapporterade resultat (PRO)-poäng, mått på nedsatt rörelseomfång (ROM) och muskelstyrka, prestationsbaserade mått på fysisk funktion och förträngning av ledutrymmet i laterala fack, kommer vi att genomföra en linjär blandad- effektmodell där de fasta effekterna inkluderar ACLR-grupp, meniskreparationsstatus, kön och tid (som en kategorisk variabel) och slumpmässiga effekter inklusive patient och kirurg. För saknade data kommer vi att utvärdera om data saknas helt slumpmässigt genom att jämföra tillgängliga data (särskilt vid baslinjen) för de med och utan saknade data vid uppföljningen. Vi kommer att använda flera imputeringstekniker för att hantera saknad data.

Könsbaserad analys: För att jämföra misslyckanden mellan HT+LET och andra transplantationsalternativ (BPTB eller QT) för män och kvinnor separat, kommer vi att genomföra en logistisk regression med slumpmässiga effekter med samma fasta och slumpmässiga effekter som i den primära analysen.

Hälsovårdsanalyser: Vi kommer att tilldela den genomsnittliga procedurkostnaden för en ACLR-operation vid varje deltagande institution med merkostnaden för den laterala extraartikulära tenodesen för de patienter som randomiserats till LET-gruppen. Patienter som genomgår en revision av ACLR kommer att fylla i en sjukvårdsresursdagbok för att fånga ytterligare direkta och indirekta kostnader. Vi kommer att genomföra en kostnadseffektivitetsanalys ur ett vårdbetalare och ett samhällsperspektiv med kvalitetsjusterade levnadsår (QALY) som vårt effektivitetsutfall två år efter operationen. Vi kommer att uppskatta den inkrementella nettonyttan (INB) av ACLR + LET med hjälp av en flernivåmodell med slumpmässiga effekter. För att karakterisera den statistiska osäkerheten kring vår uppskattning av INB, kommer vi att använda en utvidgning av standardramverket för nettoförmåneregression med hjälp av hierarkiska data för att generera platsspecifika nettoförmånskurvor och acceptabilitetskurvor för kostnadseffektivitet.