STABILITÀ 2: Ricostruzione del legamento crociato anteriore +/- tenodesi laterale con tendine rotuleo vs quadrilatero (STABILITY 2)

La ricostruzione del legamento crociato anteriore (ACLR) è complicata da alti tassi di fallimento in soggetti giovani e attivi, che è associato a esiti peggiori e tassi più elevati di osteoartrite (OA). Il fallimento di ACLR riduce la qualità della vita (QOL) e ha notevoli costi socioeconomici. Pertanto, le strategie per ridurre il fallimento ACLR sono indispensabili. La tenodesi laterale extra-articolare (LET) può fornire una maggiore stabilità; tuttavia, il suo effetto sul tasso di fallimento dell'innesto rimane poco chiaro e l'OA del compartimento laterale indotta chirurgicamente è motivo di preoccupazione, dato il potenziale di eccessiva costrizione dell'articolazione.

Molti chirurghi ritengono che la scelta dell'autoinnesto per ACLR, con o senza LET, non influenzi il fallimento dell'innesto. In particolare, l'autoinnesto osseo del tendine della rotula (BPTB) è stato percepito come buono quanto un innesto del tendine del tendine del ginocchio (HT). Tuttavia, recenti meta-analisi suggeriscono che gli innesti BPTB forniscono una migliore stabilità, sebbene con una maggiore morbilità del sito donatore. Sempre più spesso, l'autoinnesto del tendine del quadricipite (QT) viene utilizzato per l'ACLR con affermazioni di stabilità paragonabile all'innesto BPTB senza la morbilità del sito donatore. Tuttavia, gli effetti di un QT sul fallimento del trapianto sono sconosciuti. Nonostante la sua importanza, non esiste uno studio adeguatamente potenziato per valutare se BPTB o QT sia superiore all'altro in termini di tassi di fallimento del trapianto, ritorno allo sport, morbilità del sito donatore, OA del compartimento laterale e costi sanitari.

Obiettivi:

Determinare se il tipo di innesto (QT, BPTB, HT) con o senza LET influisce su:

• Tasso di fallimento clinico ACL 2 anni dopo ACLR;
• Risultati riferiti dal paziente, funzione muscolare, misure di funzione basate sulle prestazioni (test del salto, salto verticale in caduta) e ritorno allo sport;
• Morbilità, complicanze ed esiti avversi del sito donatore correlati all'intervento;
• Rapporto costo-efficacia di ACLR e LET. Approccio: si tratta di uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato che assegnerà in modo casuale 1236 pazienti con deficit di LCA ad alto rischio di nuova lesione, a una ricostruzione anatomica del legamento crociato anteriore (LCA) utilizzando un autoinnesto BPTB o QT con o senza un LET in un rapporto 1:1:1:1. I dati di questo studio saranno combinati con i dati di uno studio clinico randomizzato recentemente completato che confronta l'ACLR con un innesto di tendine del tendine del ginocchio (HT) con o senza LET.

La randomizzazione sarà stratificata per chirurgo, sesso e stato del menisco (meniscectomia normale/riparata) in blocchi di dimensioni permutate per garantire che eventuali differenze di esito attribuibili a questi fattori siano equamente distribuite tra i gruppi di trattamento. Ogni sito utilizzerà la randomizzazione tradizionale o basata sull'esperienza. Tutta la randomizzazione utilizzerà l'applicazione basata sul Web disponibile tramite il centro di gestione dei dati.

Metodi per ridurre i pregiudizi:

Bias di selezione tra i gruppi di intervento STABILITÀ 2: determineremo parzialmente l'idoneità prima dell'intervento chirurgico. Una volta in chirurgia, tutti i pazienti saranno sottoposti a un esame in anestesia e artroscopia diagnostica per confermare l'idoneità finale. Il chirurgo documenterà la prova dell'inammissibilità del partecipante nel referto chirurgico scoperto durante l'intervento (ad es. rottura parziale del LCA in cui non viene eseguito un LCA, ricostruzione legamentosa multipla, lesione condrale che richiede più dello sbrigliamento). Le note operative per tutti i partecipanti che hanno acconsentito saranno incluse nel database dello studio. I monitor del controllo di qualità dello studio esamineranno le prove fornite dal chirurgo operante (immagini artroscopiche/video dell'integrità del LCA e dello stato condrale) e raccomanderanno che il partecipante rimanga nello studio o venga ritirato poiché non era mai idoneo.

Nei tradizionali siti di randomizzazione, la randomizzazione completa si verifica durante l'intervento chirurgico dopo la valutazione artroscopica dell'idoneità, che serve già a ridurre il rischio di bias di selezione. L'azione di richiedere prove di non idoneità al momento dell'intervento chirurgico, pertanto, riduce il rischio di bias di campionamento (applicabilità) nei siti di randomizzazione tradizionali. Nei siti di randomizzazione basati sull'esperienza, dove la randomizzazione al tipo di innesto avviene prima dell'intervento chirurgico, questa azione impedirà ritiri post-randomizzazione non comprovati prima della randomizzazione a LET o nessun LET, il che riduce la distorsione del campionamento (applicabilità) e la distorsione della selezione evitando esclusioni ineguali tra l'assegnazione LET/no LET poiché la randomizzazione a LET/no LET avviene dopo l'esame artroscopico. In sintesi, dover fornire prove di idoneità all'intervento chirurgico fungerà da deterrente per i chirurghi che dichiarano i pazienti consenzienti idonei non idonei durante l'intervento chirurgico, il che serve a ridurre la probabilità di bias di campionamento e selezione.

Bias di selezione tra STABILITY 1 (NCT02018354) e STABILITY 2 Confronti: STABILITY 1 ha seguito esattamente gli stessi protocolli proposti per STABILITY 2 ei due studi saranno eseguiti immediatamente in serie; pertanto, sono improbabili cambiamenti nelle cure accessorie e nell'esperienza del chirurgo. Di conseguenza, è improbabile che le analisi che combinano i dati di STABILITY 1 e STABILITY 2 subiscano significativi bias di selezione tra studi che di solito sono un problema per i confronti non randomizzati. Inoltre, per valutare il bias di selezione tra i campioni STABILITY 1 e STABILITY 2, saranno valutate le caratteristiche di base dei campioni per identificare eventuali differenze sistematiche tra i campioni.

Bias delle prestazioni, fedeltà e aderenza: i chirurghi hanno concordato la standardizzazione degli aspetti degli interventi chirurgici che potrebbero potenzialmente influenzare i risultati. Tutti gli altri aspetti degli interventi chirurgici devono essere pragmatici e possono variare a seconda del chirurgo. Gli aspetti che possono variare non dovrebbero influenzare il risultato. Inoltre, la randomizzazione è stratificata per chirurgo in modo che le differenze di sfumatura per chirurgo siano bilanciate tra i gruppi. In termini di fedeltà, tutti i chirurghi partecipanti hanno le competenze necessarie per condurre entrambe le procedure chirurgiche (BPTB, QT) se hanno scelto di partecipare alla randomizzazione tradizionale. I chirurghi che hanno una preferenza o una maggiore abilità nell'eseguire un tipo di innesto piuttosto che un altro, parteciperanno alla randomizzazione basata sull'esperienza e avranno identificato un altro chirurgo con esperienza/preferenza simile nell'esecuzione del tipo di innesto opposto. In termini di esecuzione di un LET, tutti i chirurghi che non hanno completato almeno 10 LET parteciperanno a un laboratorio di formazione sui cadaveri e dovranno completare almeno 10 procedure LET prima di randomizzare il loro primo paziente. Gli investigatori hanno concordato un protocollo per la riabilitazione ACL dopo ACLR. Tutti i pazienti riceveranno una copia del protocollo con un rinvio standardizzato dal loro chirurgo per il loro fisioterapista. Non ci si aspetta che le deviazioni dal protocollo siano diverse dalla pratica abituale e come tale l'aderenza del paziente ai protocolli riabilitativi dovrebbe variare. Data l'ampia dimensione del campione, ci aspettiamo che l'adesione alla riabilitazione sarà bilanciata tra i gruppi e regoleremo le analisi per la durata della riabilitazione. Questo studio terrà traccia del numero di sessioni di riabilitazione frequentate, delle pietre miliari e dei tempi delle attività specifiche della riabilitazione per raccogliere alcuni dati di aderenza e fedeltà.

Bias di rilevamento: un chirurgo indipendente, un medico di medicina dello sport di base, un fisioterapista o un preparatore atletico che non è a conoscenza dell'assegnazione del gruppo condurrà tutte le valutazioni della stabilità dell'innesto (esito primario). Sebbene le incisioni siano uniche per ciascuna procedura, i pazienti indosseranno una guaina tubigrip su entrambe le ginocchia per nascondere le incisioni e ridurre i bias nelle valutazioni che richiedono confronti laterali, incluso l'esito primario. Anche i valutatori dei dati per altri risultati saranno tenuti all'oscuro dell'allocazione di gruppo utilizzando questo metodo.

Principio dell'intenzione di trattare: i pazienti verranno analizzati all'interno del gruppo a cui sono stati randomizzati indipendentemente dal tipo di innesto ricevuto o dall'aderenza ai protocolli.

Bias da logoramento: da STABILITY 1, disponiamo di dati completi sul 95% dei 618 pazienti che sono almeno 2 anni postoperatori che dimostrano che siamo in grado di reclutare e trattenere con successo in uno studio di questa portata. Useremo le stesse misure per massimizzare la completezza del follow-up

Metodi statistici:

Dimensione del campione: stimiamo che il rischio assoluto di fallimento dell'innesto (come definito sopra) nell'ACLR sarà compreso tra il 25 e il 35%. STABILITÀ 1 supporta questa stima. Riteniamo che una riduzione relativa del tasso di fallimento del trapianto di almeno il 40% meriti un cambiamento nella pratica (cioè di entità sufficiente a giustificare i costi aggiuntivi dell'aggiunta di un LET). Con 255 pazienti per gruppo e un tasso di errore di tipo I dell'1% avremmo l'80% di potere per rilevare una riduzione del rischio relativo nel tasso di fallimento del 40% o superiore in quelli con LET, assumendo che il tasso di fallimento del trapianto in ACLR sia del 33%. Abbiamo utilizzato un piccolo tasso di errore di tipo I dell'1% per ridurre il rischio di errori di confronti multipli. Per ridurre il rischio di perdere precisione a causa del ritiro e dei follow-up persi, recluteremo in eccesso del 15%, per un totale di 309 per gruppo o 1853 partecipanti in totale (dati combinati di STABILITÀ 1 e STABILITÀ 2).

Sebbene non tutti i siti dispongano dell'infrastruttura per condurre i test isocinetici del quadricipite e dei muscoli posteriori della coscia (13 siti) e la cinematica in vivo durante il DVJ (un sito), questi risultati sono riportati utilizzando una metrica continua e pertanto non richiedono una dimensione del campione così ampia come l'esito primario proporzionale.

Analisi statistiche: i dati raccolti attraverso questo studio saranno raggruppati con i dati di STABILITY 1 per l'analisi (n=1800). Per determinare se il tipo di innesto (QT, BPTB, HT) con o senza LET offre una maggiore riduzione del tasso di fallimento dopo ACLR (domanda di ricerca primaria), utilizzeremo una regressione logistica a effetti casuali con fallimento dopo ACLR ad ogni visita ( sì/no) come risultato in cui gli effetti fissi includono il gruppo di intervento, lo stato di riparazione meniscale, il sesso e il tempo (come variabile categorica) e gli effetti casuali includono il paziente e il chirurgo. Condurremo un'analisi simile per gli esiti secondari come il ritorno all'attività e gli eventi avversi del sito donatore, poiché entrambi sono esiti binari. Per ogni esito secondario continuo, compresi i punteggi degli esiti riportati dal paziente (PRO), le misure del range di movimento (ROM) e della forza muscolare compromessi, le misure della funzione fisica basate sulle prestazioni e il restringimento dello spazio articolare del compartimento laterale, condurremo uno studio misto lineare modello di effetti in cui gli effetti fissi includono il gruppo ACLR, lo stato di riparazione del menisco, il sesso e il tempo (come variabile categorica) ed effetti casuali che includono paziente e chirurgo. Per i dati mancanti, valuteremo se i dati mancano completamente in modo casuale confrontando i dati disponibili (soprattutto al basale) per quelli con e senza dati mancanti al follow-up. Useremo più tecniche di imputazione per gestire i dati mancanti.

Analisi basata sul sesso: per confrontare il fallimento tra HT + LET e altre opzioni di innesto (BPTB o QT) per maschi e femmine separatamente, condurremo una regressione logistica a effetti casuali con gli stessi effetti fissi e casuali dell'analisi primaria.

Analisi dei servizi sanitari: assegneremo il costo medio della procedura per un intervento chirurgico ACLR presso ciascuna istituzione partecipante con il costo aggiuntivo della tenodesi laterale extra-articolare per quei pazienti randomizzati nel gruppo LET. I pazienti che si sottopongono a una revisione ACLR completeranno un diario delle risorse sanitarie per rilevare ulteriori costi diretti e indiretti. Condurremo un'analisi del rapporto costo-efficacia dal punto di vista del pagatore sanitario e della società utilizzando gli anni di vita aggiustati per la qualità (QALY) come risultato dell'efficacia a due anni dopo l'intervento. Stimeremo il beneficio netto incrementale (INB) di ACLR + LET utilizzando un modello multilivello a effetti casuali. Per caratterizzare l'incertezza statistica attorno alla nostra stima di INB, utilizzeremo un'estensione del quadro di regressione del beneficio netto standard utilizzando i dati gerarchici per generare curve di beneficio netto specifiche per posizione e curve di accettabilità costo-efficacia.