СТАБИЛЬНОСТЬ 2: Реконструкция передней крестообразной связки +/- латеральный тенодез с надколенником против четырехглавого сухожилия (STABILITY 2)

Реконструкция передней крестообразной связки (ACLR) осложняется высокой частотой неудач у молодых активных людей, что связано с худшими результатами и более высокой частотой остеоартрита (ОА). Отказ ACLR снижает качество жизни (КЖ) и влечет за собой значительные социально-экономические издержки. Следовательно, необходимы стратегии по уменьшению отказов ACLR. Боковой внесуставной тенодез (ЛЭТ) может обеспечить большую стабильность; тем не менее, его влияние на частоту отторжения трансплантата остается неясным, а вызванный хирургическим вмешательством ОА латерального компартмента вызывает озабоченность, учитывая возможность чрезмерной фиксации сустава.

Многие хирурги считают, что выбор аутотрансплантата для ACLR, с LET или без него, не влияет на отторжение трансплантата. В частности, считается, что аутотрансплантат кости сухожилия надколенника (BPTB) так же хорош, как и трансплантат сухожилия подколенного сухожилия (HT). Однако недавние мета-анализы показывают, что трансплантаты BPTB обеспечивают лучшую стабильность, хотя и с большей заболеваемостью донорского участка. Все чаще аутотрансплантат сухожилия четырехглавой мышцы бедра (QT) используется для ACLR с заявлениями о сопоставимой стабильности с трансплантатом BPTB без заболеваемости донорского участка. Однако влияние QT на отторжение трансплантата неизвестно. Несмотря на его важность, не было проведено достаточно мощного исследования, чтобы оценить, превосходит ли BPTB или QT другие с точки зрения частоты отторжения трансплантата, возвращения к спорту, заболеваемости донорского участка, ОА латерального компартмента и затрат на здравоохранение.

Цели:

Определите, влияет ли тип трансплантата (QT, BPTB, HT) с LET или без него:

• Частота клинической неудачи ПКС через 2 года после ПКЛР;
• Исходы, сообщаемые пациентами, мышечная функция, показатели функции, основанные на результатах (прыжковые тесты, вертикальный прыжок с падением) и возвращение к занятиям спортом;
• Заболеваемость, осложнения и неблагоприятные исходы в донорской зоне, связанные с вмешательством;
• Экономическая эффективность ACLR и LET. Подход: это многоцентровое международное рандомизированное клиническое исследование, в ходе которого 1236 пациентов с дефицитом ПКС с высоким риском повторного повреждения будут случайным образом распределены для проведения анатомической реконструкции передней крестообразной связки (ПКПС) с использованием аутотрансплантата BPTB или QT с LET или без него в соотношение 1:1:1:1. Данные этого исследования будут объединены с данными недавно завершенного рандомизированного клинического исследования, сравнивающего ACLR с трансплантатом сухожилия подколенного сухожилия (HT) с LET или без него.

Рандомизация будет стратифицирована по хирургу, полу и статусу мениска (нормальный/восстановленный v менискэктомия) в переставленных размерах блоков, чтобы гарантировать, что любые различия в результатах, связанные с этими факторами, будут равномерно распределены между группами лечения. Каждый сайт будет использовать либо традиционную, либо экспертную рандомизацию. Для всей рандомизации будет использоваться веб-приложение, доступное через центр управления данными.

Методы уменьшения предубеждений:

Предвзятость выбора между группами вмешательства STABILITY 2: мы частично определим соответствие требованиям до операции. После операции все пациенты проходят обследование под наркозом и диагностическую артроскопию для подтверждения окончательного соответствия требованиям. Хирург задокументирует доказательства неприемлемости участника в хирургическом отчете, которые будут обнаружены во время операции (например, частичный разрыв передней крестообразной связки при отсутствии выполнения передней передней крестообразной связки, множественная реконструкция связок, повреждение хряща, требующее не только санации). Оперативные заметки для всех участников, получивших согласие, будут включены в базу данных исследования. Мониторы контроля качества исследования рассмотрят доказательства, предоставленные оперирующим хирургом (артроскопические изображения/видео целостности передней крестообразной связки и состояния хряща), и порекомендуют либо участнику остаться в исследовании, либо исключить его, поскольку он никогда не соответствовал критериям.

В традиционных центрах рандомизации полная рандомизация происходит во время операции после артроскопической оценки приемлемости, что уже служит для снижения риска систематической ошибки при отборе. Таким образом, действие, требующее доказательства неприемлемости во время операции, снижает риск систематической ошибки выборки (применимости) в традиционных местах рандомизации. В центрах рандомизации на основе опыта, где рандомизация по типу трансплантата происходит до операции, это действие предотвратит необоснованные изъятия после рандомизации до рандомизации на LET или без LET, что снижает систематическую ошибку выборки (применимость) и систематическую ошибку отбора, избегая неравных исключений. между назначением LET/без LET, поскольку рандомизация для LET/без LET происходит после артроскопического исследования. Таким образом, необходимость предоставления доказательств приемлемости во время операции послужит сдерживающим фактором для хирургов, объявляющих подходящих пациентов, давших согласие, неприемлемыми во время операции, что служит для снижения вероятности систематической ошибки выборки и отбора.

Погрешность выбора между СТАБИЛЬНОСТЬЮ 1 (NCT02018354) и СТАБИЛЬНОСТЬЮ 2 Сравнение: СТАБИЛЬНОСТЬ 1 следовала точно таким же протоколам, которые предложены для СТАБИЛЬНОСТИ 2, и два исследования будут проводиться сразу последовательно; таким образом, изменения в вспомогательной помощи и квалификации хирурга маловероятны. Следовательно, анализы, объединяющие данные из СТАБИЛЬНОСТИ 1 и СТАБИЛЬНОСТИ 2, вряд ли будут страдать значительными ошибками отбора между исследованиями, которые обычно возникают при нерандомизированных сравнениях. Кроме того, для оценки систематической ошибки отбора между образцами СТАБИЛЬНОСТЬ 1 и СТАБИЛЬНОСТЬ 2 будут оцениваться базовые характеристики образцов для выявления любых систематических различий между образцами.

Предвзятость в отношении эффективности, верность и приверженность: Хирурги договорились о стандартизации аспектов хирургических вмешательств, которые потенциально могут повлиять на результаты. Все остальные аспекты хирургических вмешательств должны быть прагматичными и могут варьироваться в зависимости от хирурга. Ожидается, что аспекты, допускающие изменение, не повлияют на результат. Кроме того, рандомизация стратифицируется хирургом, чтобы различия в нюансах, определяемые хирургом, были сбалансированы между группами. С точки зрения достоверности, все участвующие хирурги обладают необходимым опытом для проведения обеих хирургических процедур (BPTB, QT), если они выбрали участие в традиционной рандомизации. Хирурги, отдающие предпочтение или обладающие более высокими навыками выполнения одного типа трансплантата по сравнению с другим, будут участвовать в рандомизации на основе опыта и найдут другого хирурга с аналогичным опытом/предпочтением, выполняющего противоположный тип трансплантата. Что касается проведения LET, все хирурги, которые не прошли как минимум 10 LET, будут участвовать в лаборатории по обучению трупов и должны будут выполнить не менее 10 процедур LET до рандомизации своего первого пациента. Исследователи согласовали протокол реабилитации ПКС после ПКЛР. Все пациенты получат копию протокола со стандартным направлением от своего хирурга к своему физиотерапевту. Ожидается, что отклонения от протокола не будут отличаться от обычной практики, и поэтому ожидается, что приверженность пациентов протоколам реабилитации будет различаться. Учитывая большой размер выборки, мы ожидаем, что приверженность реабилитации будет сбалансирована между группами, и мы скорректируем анализ в зависимости от продолжительности реабилитации. В этом исследовании будет отслеживаться количество посещенных сеансов реабилитации, вехи и время проведения конкретных реабилитационных мероприятий для сбора некоторых данных о приверженности и верности.

Предвзятость обнаружения: независимый хирург, врач первичной медицинской помощи по спортивной медицине, физиотерапевт или спортивный тренер, который не знает о распределении по группам, будет проводить все оценки стабильности трансплантата (первичный результат). Несмотря на то, что разрезы уникальны для каждой процедуры, пациенты будут носить рукава тубигрип на обоих коленях, чтобы скрыть разрезы и уменьшить погрешность в оценках, которые требуют параллельных сравнений, включая первичный результат. Оценщики данных для других результатов также не будут знать о распределении по группам с использованием этого метода.

Принцип намерения лечить: пациенты будут анализироваться в группе, в которую они были рандомизированы, независимо от типа полученного трансплантата или соблюдения протоколов.

Систематическая ошибка отсева: начиная со СТАБИЛЬНОСТИ 1, у нас есть полные данные о 95% из 618 пациентов, у которых прошло не менее 2 лет после операции, демонстрируя, что мы способны успешно набирать и удерживать в исследовании такого масштаба. Мы будем использовать те же меры, чтобы максимизировать полноту последующего наблюдения.

Статистические методы:

Размер выборки: по нашим оценкам, абсолютный риск отторжения трансплантата (как определено выше) в ACLR будет варьироваться от 25 до 35%. СТАБИЛЬНОСТЬ 1 поддерживает эту оценку. Мы считаем, что относительное снижение частоты отторжения трансплантата не менее чем на 40% заслуживает изменения в практике (т.е. достаточной величины, чтобы оправдать дополнительные затраты на добавление LET). С 255 пациентами в группе и частотой ошибок типа I, равной 1%, у нас будет 80%-я мощность, чтобы обнаружить снижение относительного риска частоты неудач на 40% или более у пациентов с ЛЭТ, предполагая, что частота неудачи трансплантата при ACLR составляет 33%. Мы использовали небольшую частоту ошибок типа I, равную 1%, чтобы снизить риск ошибки множественных сравнений. Чтобы снизить риск потери точности из-за отмены и потери для последующего наблюдения, мы набираем на 15% больше участников, в общей сложности 309 на группу или 1853 участника в целом (объединенные данные СТАБИЛЬНОСТИ 1 и СТАБИЛЬНОСТИ 2).

Хотя не во всех центрах есть инфраструктура для проведения изокинетических тестов четырехглавой мышцы и подколенного сухожилия (13 сайтов) и кинематики in vivo во время DVJ (один сайт), эти результаты сообщаются с использованием непрерывной метрики и, следовательно, не требуют такого большого размера выборки, как пропорциональный первичный результат.

Статистический анализ: данные, собранные в ходе этого исследования, будут объединены с данными СТАБИЛЬНОСТИ 1 для анализа (n=1800). Чтобы определить, обеспечивает ли тип трансплантата (QT, BPTB, HT) с LET или без него большее снижение частоты отторжения после ACLR (основной вопрос исследования), мы будем использовать логистическую регрессию со случайными эффектами с отторжением после ACLR при каждом посещении ( да/нет) в качестве результата, где фиксированные эффекты включают группу вмешательства, статус восстановления мениска, пол и время (как категориальную переменную), а случайные эффекты включают пациента и хирурга. Мы проведем аналогичный анализ для вторичных исходов, таких как возвращение к активности и неблагоприятные события на донорском участке, поскольку оба исхода являются бинарными. Для каждого непрерывного вторичного результата, включая результаты, о которых сообщают пациенты (PRO), измерения ограниченного диапазона движений (ROM) и мышечной силы, основанные на результатах измерения физической функции и сужение латерального отдела суставной щели, мы проведем линейный смешанный анализ. модель эффектов, в которой фиксированные эффекты включают группу ACLR, статус восстановления мениска, пол и время (в качестве категориальной переменной) и случайные эффекты, включая пациента и хирурга. Что касается отсутствующих данных, мы будем оценивать, отсутствуют ли данные полностью случайным образом, сравнивая доступные данные (особенно на исходном уровне) для тех, у кого отсутствовали данные, и без них при последующем наблюдении. Мы будем использовать несколько методов вменения для обработки отсутствующих данных.

Анализ на основе пола: чтобы сравнить неудачи между HT + LET и другими вариантами трансплантации (BPTB или QT) для мужчин и женщин отдельно, мы проведем логистическую регрессию со случайными эффектами с теми же фиксированными и случайными эффектами, что и в первичном анализе.

Анализ медицинских услуг: мы назначим среднюю стоимость операции ACLR в каждом участвующем учреждении с дополнительной стоимостью латерального внесуставного тенодеза для пациентов, рандомизированных в группу LET. Пациенты, проходящие пересмотр ACLR, заполняют дневник ресурсов здравоохранения, чтобы зафиксировать дополнительные прямые и косвенные расходы. Мы проведем анализ экономической эффективности с точки зрения плательщика медицинских услуг и общества, используя годы жизни с поправкой на качество (QALY) в качестве результата эффективности через два года после операции. Мы оценим дополнительную чистую выгоду (INB) ACLR + LET, используя многоуровневую модель со случайными эффектами. Чтобы охарактеризовать статистическую неопределенность нашей оценки INB, мы будем использовать расширение стандартной схемы регрессии чистой выгоды, используя иерархические данные для построения кривых чистой выгоды для конкретных мест и кривых приемлемости экономической эффективности.