ケナチニブの第 Ib 相臨床試験

包含基準:

1. 無制限の性別、18 歳以上の年齢 (臨界値を含む) - コホート 1/2/3;
2. 自発的に研究に参加し、ICF に署名し、治験治療プロトコルとインタビュー プラン - コホート 1/2/3 に従います。

3. 対象者の疾患診断は、以下の条件をすべて満たしています。

   コホート 1:

   1. 病理学によって確認された原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）;
   2. 再発性または難治性の PCNSL の場合、少なくとも一次治療は中枢神経系 (CNS) 病変に対して行う必要があります。
   3. 脳磁気共鳴画像法（MRI）またはコンピューター断層撮影法（CT）は、PDの固形病変を示しています。

   コホート 2:

   1. IWCLL 2008 基準に従って診断された CLL/SLL。
   2. -以前に少なくとも第一選択の全身治療を受けた難治性または再発のCLL / SLL。 一次治療は、現在のガイドラインに基づいて完了した標準プロトコルまたは臨床試験研究プロトコルの少なくとも 2 サイクルと定義されます。
   3. 治療を必要とする CLL / SLL の適応症が少なくとも 1 つある。
   4. 最新の治療に対する応答後に無効または進行性疾患が発生したことを確認するカルテがある;
   5. CT /MRI は測定可能な病変を示します。これは、最大軸が 1.5 cm を超え、測定可能な垂直方向の寸法が 2 つある少なくとも 1 つのリンパ節として定義されます。
   6. 中枢神経系を含む安定した状態の患者を含めることが許可されています。

   コホート 3:

   1. -組織病理学によって診断されたマントル細胞リンパ腫：細胞遺伝学的検査によって陽性であるt（11; 14）（q13; q32）および/または免疫組織化学によって高度に発現されたサイクリンD1を含む;
   2. 1つ以上の前治療を受けたが、3つ以下の異なる化学療法および/または標的薬物治療に失敗した人。
   3. 最新の治療に対する応答後に無効または進行性疾患が発生したことを確認するカルテがある;
   4. CT / MRI は、測定可能な病変を示します。これは、最長の直径 (1 つ以上のリンパ節の) > 1.5 cm として定義され、2 つの垂直方向の直径は明らかに測定可能です。
   5. 中枢神経系を含む安定した状態の患者を含めることが許可されています。
4. スクリーニング時、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のステータス スコアは 0 ～ 2 ポイント - コホート 1/2/3。
5. -推定生存時間≥4か月-コホート1/2/3;

6. 被験者は適切な臓器機能を持ち、主な臓器機能は次の基準を満たしています。

   1. 血液ルーチン：好中球の絶対値≧1.0（コホート1で、コホート2/3で0.75）×109 /L、血小板≧75（コホート1で、コホート2/3で50、CLL患者に骨がある場合は30×109 / Lが許容されます骨髄浸潤、輸血依存性血小板減少症は除外)×109 /L、ヘモグロビン≧80g/L(コホート1)。 [最初の投与前の 21 日以内 (コホート 2/3 では 7 日) 以内に輸血および造血刺激因子を使用しない - Chort1];
   2. -血液生化学：総ビリルビン（TBIL）≤2×ULN（ギルバート症候群と診断されない限り）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN; -血清クレアチニン≤2×ULNまたはクレアチニンクリアランス速度≥50 ml /分（Cockcroft Gault式に従って計算）-コホート1/2/3;
   3. -凝固機能：国際標準化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN-コホート1/2/3;
7. 妊娠可能な女性被験者は、年間失敗率が1％未満の避妊薬を使用することに同意するか、研究中および研究薬の最後の投与から少なくとも90日後に禁欲を維持する（異性愛者の性交を避ける）ことに同意する必要があります。 年間失敗率が 1% 未満の避妊方法には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を抑制するホルモン避妊薬の適切な使用、ホルモン放出 IUD (子宮内避妊器具)、および銅含有 IUD が含まれます。 男性被験者は、精管切除術またはバリア避妊法によって不妊手術を行う必要があり、女性パートナーは上記の効果的な避妊薬を使用する必要があります。 さらに、男性被験者は、最後の投与後 90 日以内に精子を提供することはできません-コホート 1/2/3。

除外基準:

• コホート 1: R/R-PCNSL

  1. PCNSL は病理学的に T 細胞性リンパ腫と診断されています。

  2. 以下のいずれかの治療を受けたことがある：

     1. 化学療法、標的療法、放射線療法、または抗体ベースの抗腫瘍療法が、最初の投与前の 4 週間以内または 5 半減期以内 (いずれか短い方) に使用されている;
     2. -以前にB細胞受容体（BCR）阻害剤（BTK、ホスホイノシチドキナーゼ3キナーゼ[PI3K]またはSYK阻害剤など）またはBCL-2阻害剤（ABT-199など）またはキメラ抗原受容体T細胞免疫療法（ CAR-T) または二重特異性抗体薬;
     3. -同種造血幹細胞移植（同種造血幹細胞移植）または他の臓器移植を受けたことがある（6か月以上ASCTを受けた人を除く）;
  3. リンパ腫の症状をコントロールするために、毎日 8 mg 以上のデキサメタゾンまたは同等品を服用してください。
  4. -最初の投与前21日以内のCNS外部ビーム放射線療法;
  5. シクロスポリン A、タクロリムス、シロリムス、およびその他の薬物を含む全身性免疫抑制剤が、治験薬の最初の使用の 28 日前に中止されていないか、1 日あたり 5 mg を超えるプレドニゾンまたはその同等物を長期間服用している。
  6. 3年以内に他の悪性腫瘍を有する。ただし、治癒可能な基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、表在性膀胱がん、子宮頸部または乳房の上皮内がんを除く。
  7. -以前の抗腫瘍治療の非血液毒性は、グレード1以下に回復していません（脱毛を除く）;

  8. 以下を含む制御不能または重度の心血管疾患がある：

     1. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードII以上のうっ血性心不全、不安定狭心症、最初の治験薬投与前6か月以内の心筋梗塞、またはスクリーニング中に治療を必要とする不整脈、左心室駆出率（LVEF）<50％;
     2. 原発性心筋症（拡張型心筋症、肥大型心筋症、不整脈性右室心筋症、拘束型心筋症、非定型心筋症など）;
     3. 臨床的に有意な QTc 間隔が病歴を延長した、またはスクリーニング期間の QTc 間隔が女性で 470 ミリ秒を超え、男性で 450 ミリ秒を超えた;
     4. コントロール不能な高血圧（生活習慣の改善に基づき、2種類以上の降圧薬（利尿薬を含む）を合理的に忍容でき、1ヶ月以上使用しても血圧が基準値に達していない、または血圧は、4つ以上の降圧薬を服用することによってのみ効果的に制御できます);
  9. -スクリーニング前の2か月以内に活発な出血があるか、抗凝固薬/抗血小板薬を服用している、または研究者が明らかな出血傾向があると信じている（出血のリスクのある食道静脈瘤、または局所的に活動的な潰瘍病変など）;
  10. -深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴がある;
  11. -治験薬を服用する前の6か月以内に脳卒中または頭蓋内出血の病歴がある,手術後遺症による頭蓋内出血を除く;
  12. 臨床的に重大な胃腸の異常があり、薬物の摂取、輸送、または吸収に影響を与える可能性があります（飲み込めない、慢性的な下痢、腸閉塞など）;
  13. 体系的な抗感染症治療を必要とする重篤または活動性の感染症がある;
  14. スクリーニング時に、活動性の制御されていない感染症[静脈内抗生物質療法を必要とする感染症、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染症など]の患者。注: B 型肝炎ウイルス表面抗原 (HBsAg) が陽性の場合、HBV-DNA < 1000 cop/ml、および ALT/AST ≤ 2.0 × ULN を含めることができます。 HCV 感染は、HCV-Ab 陽性と定義されます。
  15. 肺線維症、間質性肺炎、塵肺症、放射線肺炎、薬物関連肺炎、重度の肺機能障害などの既往歴または現在の症状がある;
  16. 治験薬を初めて服用する前の4週間以内に大手術を受けたか、侵襲的手術から回復せず、治験責任医師の判断により臨床試験に適していない;
  17. スクリーニング前4週間以内に他の臨床試験に参加しているか、他の介入臨床試験に参加している人;
  18. アルコールまたは薬物乱用の病歴がある;
  19. 妊娠中または授乳中の女性;
  20. シトクロムP450 CYP3Aを中等度から重度に阻害または強く誘導する薬剤の併用
  21. その他の理由により、研究者が不適当であると判断した被験者;

コホート 2: R/R-CLL/SLL

1. -前リンパ球性白血病の病歴がある、リヒター症候群の病歴がある、または現在リヒター変換が疑われる（臨床的疑いのある患者は、変換を除外するために生検が必要です）

2. 以下のいずれかの治療を受けたことがある：

   1. -最初の投与前の4週間または5半減期（いずれか短い方）以内の化学療法、標的療法、放射線療法または抗体ベースの抗腫瘍療法;
   2. -BTK、ホスホイノシチドキナーゼ3キナーゼ[PI3K]またはSYK阻害剤またはBCL-2阻害剤（ABT-199など）またはキメラ抗原受容体T細胞免疫療法（CAR-T）による以前の治療または二重特異性抗体薬による治療;
   3. -同種造血幹細胞移植（Allo-HSCT）または過去6か月以内に他の臓器移植を受けた患者;
   4. -過去6か月以内に自家造血幹細胞移植を受けた患者;
3. 治験薬の最初の投与前7日以内の全身性コルチコステロイドの使用、またはプレドニゾンの20 mg /日以上の連続使用または同等;
4. -3年以内の他の悪性腫瘍、ただし、治癒可能な基底細胞または扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、および子宮頸部または乳房の上皮内がんを除く;
5. -以前の抗腫瘍治療の非血液毒性は、グレード1以下に回復していません（脱毛を除く）;

6. 以下を含む制御不能または重度の心血管疾患がある：

   1. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードII以上のうっ血性心不全、不安定狭心症、最初の治験薬投与前6か月以内の心筋梗塞、またはスクリーニング期間中に治療を必要とする不整脈、左心室駆出率（LVEF）<50％;
   2. 原発性心筋症（拡張型心筋症、肥大型心筋症、不整脈性右室心筋症、拘束型心筋症、非定型心筋症など）;
   3. 臨床的に有意な QTc 間隔が病歴を延長した、またはスクリーニング期間の QTc 間隔が女性で 470 ミリ秒を超え、男性で 450 ミリ秒を超えた;
   4. コントロール不能な高血圧（生活習慣の改善を基本とし、2種類以上の降圧薬（利尿剤を含む）を服用しているが、1ヶ月以上は許容範囲内で十分であり、血圧がまだ基準値に達していない、または血圧は、4つ以上の降圧薬を服用することによってのみ効果的に制御できます）;
7. -スクリーニング前の2か月以内に活発な出血がある、または抗凝固薬/抗血小板薬を服用している、または研究者が明らかな出血傾向があると信じている（出血のリスクのある食道静脈瘤、または局所的に活動的な潰瘍病変など）;
8. -治療を必要とする活動性および/または持続性の自己免疫性貧血および/または自己免疫性血小板減少症（例：特発性血小板減少性紫斑病）;
9. -深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴がある;
10. -治験薬を服用する前の6か月以内に脳卒中または頭蓋内出血の病歴がある;
11. 臨床的に重大な胃腸の異常があり、薬物の摂取、輸送、または吸収に影響を与える可能性があります（飲み込めない、慢性的な下痢、腸閉塞など）;
12. -全身の抗感染症治療を必要とする活動的な感染症がある;
13. スクリーニング時に、活動性の制御されていない感染[抗生物質療法を必要とする静脈内感染、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染など]の患者。注: B 型肝炎ウイルス表面抗原 (HBsAg) が陽性の場合、HBV-DNA < 1000 cop/ml、および ALT/AST ≤ 2.0 × ULN を含めることができます。 HCV 感染は、HCV-Ab 陽性と定義されます。
14. 肺線維症、間質性肺炎、塵肺症、放射線肺炎、薬物関連肺炎、重度の肺機能障害などの既往歴または現在の症状がある;
15. アルコールまたは薬物乱用の病歴がある;
16. 治験薬を初めて服用する前の4週間以内に大手術を受けたか、侵襲的手術から回復せず、治験責任医師の判断により臨床試験に適していない;
17. -スクリーニング前の4週間以内に他の臨床研究に参加するか、他の介入臨床試験に参加したことがある人;
18. 妊娠中または授乳中の女性;
19. チトクローム P450 CYP3A の中等度から重度の阻害または強力な誘導を伴う薬物の併用投与;
20. その他の理由により、研究者が不適当であると判断した被験者;

コホート 3: R/R-MCL

1. 以下のいずれかの治療を受けたことがある：

   1. 化学療法、標的療法、放射線療法、または抗体ベースの抗腫瘍療法が、最初の投与前の最初の 4 週間または 5 半減期 (どちらか短い方) 以内に使用されている。
   2. -以前にBTK、ホスホイノシチドキナーゼ3キナーゼ[PI3K]またはSYK阻害剤）またはBCL-2阻害剤（ABT-199など）またはキメラ抗原受容体T細胞免疫療法（CAR-T）の治療を受けたことがある、または二重特異性抗体薬;
2. -治験薬の最初の投与前7日以内に20 mg /日以上のプレドニゾンまたは同等の全身性コルチコステロイドを使用する;
3. 3年以内に他の悪性腫瘍を有する。ただし、治癒可能な基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、表在性膀胱がん、子宮頸部または乳房の上皮内がんを除く;
4. -以前の抗腫瘍治療の非血液毒性は、グレード1以下に回復していません（脱毛を除く）;

5. 以下を含む制御不能または重度の心血管疾患がある：

   1. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードII以上のうっ血性心不全、不安定狭心症、最初の治験薬投与前6か月以内の心筋梗塞、またはスクリーニング期間中に治療を必要とする不整脈、左心室駆出率（LVEF）<50％;
   2. 原発性心筋症（拡張型心筋症、肥大型心筋症、不整脈性右室心筋症、拘束型心筋症、非定型心筋症など）;
   3. 臨床的に有意な QTc 間隔が病歴を延長した、またはスクリーニング期間の QTc 間隔が女性で 470 ミリ秒を超え、男性で 450 ミリ秒を超えた;
   4. コントロール不能な高血圧（生活習慣の改善を基本とし、2種類以上の降圧薬（利尿剤を含む）を適度に忍容し、1ヶ月以上服用してもまだ基準値に達していない、または血圧は、4つ以上の降圧薬を服用することによってのみ効果的に制御できます）;
6. -深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴がある;
7. -治験薬を服用する前の6か月以内に脳卒中または頭蓋内出血の病歴がある;
8. 臨床的に重大な胃腸の異常があり、薬物の摂取、輸送、または吸収に影響を与える可能性があります（飲み込めない、慢性的な下痢、腸閉塞など）;
9. 体系的な抗感染症治療を必要とする重篤または活動性の感染症がある;
10. スクリーニング時に、活動性の制御されていない感染症[静脈内抗生物質療法を必要とする感染症、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染症など]の患者。注: B 型肝炎ウイルス表面抗原 (HBsAg) が陽性の場合、HBV-DNA < 1000 cop/ml、および ALT/AST≤ 2.0 × ULN を含めることができます。 HCV 感染は、HCV-Ab 陽性と定義されます。
11. 肺線維症、間質性肺炎、塵肺症、放射線肺炎、薬物関連肺炎、重度の肺機能障害などの既往歴または現在の症状がある;
12. アルコールまたは薬物乱用の病歴がある;
13. -大手術を受けたか、または初めて治験薬を服用する前の4週間以内に侵襲的手術から回復していない 研究者の判断によると、臨床試験に適していません;
14. スクリーニング前4週間以内に他の臨床試験に参加しているか、他の介入臨床試験に参加している人;
15. 妊娠中または授乳中の女性;
16. チトクローム P450 CYP3A の中等度から重度の阻害または強力な誘導を伴う薬物の併用投与;
17. その他の理由により、研究者が不適当であると判断した被験者;