Klinische Phase-Ib-Studie mit Keynatinib

Einschlusskriterien:

1. Unbegrenztes Geschlecht, Alter ≥ 18 Jahre (einschließlich kritischer Wert)-Kohorte 1/2/3;
2. Nehmen Sie freiwillig an der Studie teil und unterschreiben Sie die ICF, befolgen Sie das Studienbehandlungsprotokoll und den Interviewplan – Kohorte 1/2/3;

3. Die Krankheitsdiagnose des Subjekts erfüllt alle der folgenden Bedingungen:

   Kohorte 1:

   1. Pathologisch bestätigtes primäres Lymphom des Zentralnervensystems (PCNSL);
   2. Bei rezidiviertem oder refraktärem PCNSL muss mindestens eine Erstlinienbehandlung für Läsionen des zentralen Nervensystems (ZNS) erfolgen;
   3. Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) des Gehirns zeigt solide Läsionen von PD;

   Kohorte 2:

   1. CLL/SLL diagnostiziert gemäß IWCLL 2008-Standards;
   2. Refraktäre oder rezidivierende CLL/SLL, die zuvor mindestens eine systemische Erstlinienbehandlung erhalten haben. First-Line-Behandlung ist definiert als mindestens 2 Zyklen des Standardprotokolls oder des Forschungsprotokolls für klinische Studien, die auf der Grundlage der aktuellen Richtlinien abgeschlossen sind;
   3. Übereinstimmung mit mindestens einer behandlungsbedürftigen CLL/SLL-Indikation;
   4. Es gibt eine Krankenakte, die bestätigt, dass es ungültig ist oder dass eine Krankheitsprogression nach dem Ansprechen auf die letzte Behandlung auftritt;
   5. CT/MRT zeigt messbare Läsionen, die definiert sind als mindestens ein Lymphknoten mit einer maximalen Achse von mehr als 1,5 cm und mit 2 messbaren vertikalen Dimensionen;
   6. Es ist erlaubt, Patienten mit einem stabilen Zustand des Zentralnervensystems einzubeziehen;

   Kohorte 3:

   1. Histopathologisch diagnostiziertes Mantelzell-Lymphom: einschließlich t (11; 14) (q13; q32) positiv durch zytogenetischen Test und/oder Cyclin D1 stark exprimiert durch Immunhistochemie;
   2. Die mit > 1 vorbehandelt wurden, aber bei ≤ 3 verschiedenen Chemotherapien und / oder zielgerichteter medikamentöser Behandlung versagt haben.
   3. Es gibt eine Krankenakte, die bestätigt, dass es ungültig ist oder dass eine Krankheitsprogression nach dem Ansprechen auf die letzte Behandlung auftritt;
   4. CT / MRT zeigt messbare Läsionen, die definiert sind als der längste Durchmesser (von ≥ 1 Lymphknoten) > 1,5 cm, und 2 vertikale Durchmesser sind klar messbar;
   5. Es ist erlaubt, Patienten mit einem stabilen Zustand des Zentralnervensystems einzubeziehen;
4. Beim Screening beträgt der Statuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2 Punkte – Kohorte 1/2/3;
5. Geschätzte Überlebenszeit ≥ 4 Monate – Kohorte 1/2/3;

6. Probanden haben entsprechende Organfunktionen, die Hauptorganfunktionen erfüllen folgende Kriterien:

   1. Blutroutine: Neutrophilen-Absolutwert ≥ 1,0 (in Kohorte 1, 0,75 in Kohorte 2/3) × 109 /l, Thrombozyten ≥ 75 (in Kohorte 1, 50 in Kohorte 2/3, 30 × 109 / l sind akzeptabel, wenn CLL-Patienten Knochen haben Knochenmarkbeteiligung, transfusionsabhängige Thrombozytopenie ist ausgeschlossen ) × 109 /L, Hämoglobin ≥ 80 g/L (in Kohorte 1). [Keine Bluttransfusion und kein blutbildender stimulierender Faktor werden innerhalb von 21 Tagen (7 Tage in Kohorte 2/3) vor der ersten Verabreichung verwendet – Chort1];
   2. Blutbiochemie: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (sofern nicht als Gilbert-Syndrom diagnostiziert), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Serum-Kreatinin ≤ 2 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel)-Kohorte 1/2/3;
   3. Gerinnungsfunktion: International Standardized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN-Kohorte 1/2/3;
7. Fruchtbare Probandinnen müssen zustimmen, Verhütungsmittel mit einer jährlichen Versagensrate von < 1 % zu verwenden oder während der Studie und mindestens 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments abstinent zu bleiben (heterosexuellen Verkehr zu vermeiden). Verhütungsmethoden mit einer jährlichen Misserfolgsrate von < 1 % umfassen bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Spiralen (Intrauterinpessaren) und kupferhaltige Spiralen. Männliche Probanden müssen durch Vasektomie oder Barriere-Kontrazeption sterilisiert werden, und weibliche Partner sollten die oben beschriebenen wirksamen Verhütungsmittel verwenden. Darüber hinaus dürfen männliche Probanden innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Verabreichung kein Sperma spenden – Kohorte 1/2/3.

Ausschlusskriterien:

• Kohorte 1: R/R-PCNSL

  1. PCNSL wird pathologisch als T-Zell-Lymphom diagnostiziert;

  2. Haben Sie zuvor eine der folgenden Behandlungen erhalten:

     1. Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Strahlentherapie oder antikörperbasierte Antitumortherapie werden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) angewendet;
     2. Vorher eine Behandlung mit B-Zell-Rezeptor (BCR)-Inhibitoren (wie BTK, Phosphoinositid-Kinase-3-Kinase [PI3K] oder SYK-Inhibitoren) oder BCL-2-Inhibitoren (wie ABT-199) oder Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy ( CAR-T) oder ein bispezifisches Antikörper-Medikament;
     3. eine allogenetische hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allo-HSCT) oder andere Organtransplantationen erhalten haben (mit Ausnahme derjenigen, die ASCT mehr als sechs Monate erhalten haben);
  3. Nehmen Sie täglich ≥ 8 mg Dexamethason oder Äquivalent ein, um die Symptome des Lymphoms zu kontrollieren;
  4. Externe Bestrahlung des ZNS innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Verabreichung;
  5. Die systemischen Immunsuppressiva, einschließlich Cyclosporin A, Tacrolimus, Sirolimus und andere Arzneimittel, wurden 28 Tage vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments nicht abgesetzt, oder es wurden über einen längeren Zeitraum > 5 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent eingenommen;
  6. Andere bösartige Tumore innerhalb von 3 Jahren haben, mit Ausnahme von heilbarem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust;
  7. Die nichthämatologische Toxizität der vorherigen Antitumorbehandlung hat sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt (außer Haarausfall);

  8. Unkontrollierbare oder schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, einschließlich:

     1. dekompensierte Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA) Grad II oder höher, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder Arrhythmie, die während des Screenings behandelt werden muss, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
     2. Primäre Kardiomyopathie (wie dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie und atypische Kardiomyopathie);
     3. Klinisch signifikantes QTc-Intervall verlängerte Anamnese oder QTc-Intervall der Screening-Periode > 470 ms bei Frauen und > 450 ms bei Männern;
     4. Unkontrollierbarer Bluthochdruck (aufgrund eines sich verbessernden Lebensstils, mit 2 oder mehr blutdrucksenkenden Arzneimitteln (einschließlich Diuretika), die einigermaßen verträglich und ausreichend für mehr als einen Monat sind, hat der Blutdruck den Standard noch nicht erreicht, oder der Blutdruck konnte nur durch die Einnahme von 4 oder mehr blutdrucksenkenden Arzneimitteln wirksam kontrolliert werden);
  9. Haben Sie innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening eine aktive Blutung oder nehmen Sie Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmer ein, oder die Prüfärzte glauben, dass eine eindeutige Blutungsneigung besteht (z. B. Ösophagusvarizen mit Blutungsrisiko oder lokal aktive Ulkusläsionen);
  10. Anamnese einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie haben;
  11. Anamnese eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Einnahme des Studienmedikaments, mit Ausnahme einer intrakraniellen Blutung aufgrund von chirurgischen Folgen;
  12. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien haben, die die Einnahme, den Transport oder die Resorption von Arzneimitteln beeinträchtigen können (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall, Darmverschluss usw.);
  13. eine schwere oder aktive Infektion haben, die eine systematische antiinfektiöse Behandlung erfordert;
  14. Beim Screening Patienten mit aktiver unkontrollierter Infektion [wie z. B. Infektion, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert, Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) usw.]; Hinweis: Wenn das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv ist, können HBV-DNA < 1000 Kop/ml und ALT/AST ≤ 2,0 × ULN eingeschlossen werden. Eine HCV-Infektion wird als HCV-Ab-positiv definiert.
  15. Vorgeschichte oder aktuelle Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonie, arzneimittelbedingte Pneumonie, schwere Beeinträchtigung der Lungenfunktion usw.;
  16. sich einer größeren Operation unterzogen haben oder sich nicht innerhalb von 4 Wochen vor der erstmaligen Einnahme des Studienmedikaments von der invasiven Operation erholt haben und nach Einschätzung der Prüfärzte nicht für die klinische Studie geeignet sind;
  17. die an anderen klinischen Studien teilnehmen oder innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening an anderen klinischen Interventionsstudien teilgenommen haben;
  18. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch haben;
  19. Schwangere oder stillende Frauen;
  20. Gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln mit mäßiger bis schwerer Hemmung oder starker Induktion von Cytochrom P450 CYP3A
  21. Probanden, die von den Ermittlern aus anderen Gründen als ungeeignet eingestuft wurden;

Kohorte 2: R/R-CLL/SLL

1. Prolymphozytäre Leukämie in der Krankengeschichte, Richter-Syndrom in der Krankengeschichte oder aktueller Verdacht auf Richter-Transformation (Patienten mit klinischem Verdacht benötigen eine Biopsie, um eine Transformation auszuschließen)

2. Haben Sie zuvor eine der folgenden Behandlungen erhalten:

   1. Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Strahlentherapie oder antikörperbasierte Antitumortherapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Verabreichung;
   2. Vorherige Behandlung mit BTK, Phosphoinositid-Kinase-3-Kinase [PI3K] oder SYK-Inhibitoren oder BCL-2-Inhibitoren (wie ABT-199) oder chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Immuntherapie (CAR-T) oder Behandlung mit bispezifischen Antikörper-Medikamenten;
   3. Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allo-HSCT) oder eine andere Organtransplantation erhalten haben;
   4. Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben;
3. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder kontinuierliche Anwendung von Prednison mit oder über 20 mg/Tag oder Äquivalent;
4. Andere Malignome innerhalb von 3 Jahren, außer heilbarem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust;
5. Die nichthämatologische Toxizität der vorherigen Antitumorbehandlung hat sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt (außer Haarausfall);

6. Unkontrollierbare oder schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, einschließlich:

   1. dekompensierte Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA) Grad II oder höher, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder Arrhythmie, die während des Screeningzeitraums behandelt werden muss, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
   2. Primäre Kardiomyopathie (wie dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie und atypische Kardiomyopathie);
   3. Klinisch signifikantes QTc-Intervall verlängerte Anamnese oder QTc-Intervall der Screening-Periode > 470 ms bei Frauen und > 450 ms bei Männern;
   4. Unkontrollierbarer Bluthochdruck (aufgrund eines verbesserten Lebensstils, bei Anwendung von 2 oder mehr blutdrucksenkenden Arzneimitteln (einschließlich Diuretika), die einigermaßen verträglich und für mehr als einen Monat ausreichend sind, hat der Blutdruck noch nicht den Standard erreicht, , oder der Blutdruck konnte nur durch die Einnahme von 4 oder mehr blutdrucksenkenden Arzneimitteln wirksam kontrolliert werden);
7. innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening eine aktive Blutung haben oder Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen oder die Prüfärzte glauben, dass eine eindeutige Blutungsneigung besteht (z. B. Ösophagusvarizen mit Blutungsrisiko oder lokal aktive Ulkusläsionen);
8. Aktive und/oder persistierende Autoimmunanämie und/oder behandlungsbedürftige Autoimmunthrombozytopenie (z. B. idiopathische thrombozytopenische Purpura);
9. Anamnese einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie haben;
10. Anamnestische Schlaganfälle oder intrakranielle Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einnahme des Studienmedikaments;
11. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien haben, die die Einnahme, den Transport oder die Resorption von Arzneimitteln beeinträchtigen können (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall, Darmverschluss usw.);
12. Haben Sie eine aktive Infektion, die eine systemische antiinfektiöse Behandlung erfordert;
13. Beim Screening Patienten mit aktiver unkontrollierter Infektion [wie intravenöse Infektion, die eine Antibiotikatherapie erfordert, Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) usw.]; Hinweis: Wenn das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv ist, können HBV-DNA < 1000 Kop/ml und ALT/AST ≤ 2,0 × ULN eingeschlossen werden. Eine HCV-Infektion wird als HCV-Ab-positiv definiert.
14. Vorgeschichte oder aktuelle Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonie, arzneimittelbedingte Pneumonie, schwere Beeinträchtigung der Lungenfunktion usw.;
15. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch haben;
16. sich einer größeren Operation unterzogen haben oder sich nicht innerhalb von 4 Wochen vor der erstmaligen Einnahme des Studienmedikaments von der invasiven Operation erholt haben und nach Einschätzung der Prüfärzte nicht für die klinische Studie geeignet sind;
17. Wer innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening an anderen klinischen Studien teilnimmt oder an anderen klinischen Interventionsstudien teilgenommen hat;
18. Schwangere oder stillende Frauen;
19. Gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln mit mäßiger bis schwerer Hemmung oder starker Induktion von Cytochrom P450 CYP3A;
20. Probanden, die von den Ermittlern aus anderen Gründen als ungeeignet eingestuft wurden;

Kohorte 3: R/R-MCL

1. Haben Sie zuvor eine der folgenden Behandlungen erhalten:

   1. Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Strahlentherapie oder antikörperbasierte Antitumortherapie werden innerhalb der ersten 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Verabreichung angewendet;
   2. Vorher die Behandlung mit BTK, Phosphoinositidkinase-3-Kinase [PI3K] oder SYK-Inhibitoren) oder BCL-2-Inhibitoren (wie ABT-199) oder Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy (CAR-T) erhalten oder ein bispezifisches Antikörpermedikament erhalten haben;
2. Verwendung von systemischen Kortikosteroiden mit oder über 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
3. Andere bösartige Tumoren innerhalb von 3 Jahren haben, mit Ausnahme von heilbarem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust;
4. Die nichthämatologische Toxizität der vorherigen Antitumorbehandlung hat sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt (außer Haarausfall);

5. Unkontrollierbare oder schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, einschließlich:

   1. dekompensierte Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA) Grad II oder höher, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder Arrhythmie, die während des Screeningzeitraums behandelt werden muss, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
   2. Primäre Kardiomyopathie (wie dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie und atypische Kardiomyopathie);
   3. Klinisch signifikantes QTc-Intervall verlängerte Anamnese oder QTc-Intervall der Screening-Periode > 470 ms bei Frauen und > 450 ms bei Männern;
   4. Unkontrollierbarer Bluthochdruck (aufgrund verbesserter Lebensweise mit 2 oder mehr blutdrucksenkenden Arzneimitteln (einschließlich Diuretika), die einigermaßen verträglich und für mehr als einen Monat ausreichend sind, hat der Blutdruck noch nicht den Standard erreicht, , oder der Blutdruck konnte nur durch die Einnahme von 4 oder mehr blutdrucksenkenden Arzneimitteln wirksam kontrolliert werden);
6. Anamnese einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie haben;
7. Anamnestische Schlaganfälle oder intrakranielle Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einnahme des Studienmedikaments;
8. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien haben, die die Einnahme, den Transport oder die Resorption von Arzneimitteln beeinträchtigen können (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall, Darmverschluss usw.);
9. eine schwere oder aktive Infektion haben, die eine systematische antiinfektiöse Behandlung erfordert;
10. Beim Screening Patienten mit aktiver unkontrollierter Infektion [wie z. B. Infektion, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert, Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) usw.]; Hinweis: Wenn das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv ist, können HBV-DNA < 1000 Kop/ml und ALT/AST ≤ 2,0 × ULN eingeschlossen werden. Eine HCV-Infektion wird als HCV-Ab-positiv definiert.
11. Vorgeschichte oder aktuelle Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonie, arzneimittelbedingte Pneumonie, schwere Beeinträchtigung der Lungenfunktion usw.;
12. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch haben;
13. sich einer größeren Operation unterzogen haben oder sich nicht innerhalb von 4 Wochen vor der erstmaligen Einnahme des Studienmedikaments von der invasiven Operation erholt haben und nach Einschätzung der Prüfärzte nicht für die klinische Studie geeignet sind;
14. die an anderen klinischen Studien teilnehmen oder innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening an anderen klinischen Interventionsstudien teilgenommen haben;
15. Schwangere oder stillende Frauen;
16. Gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln mit mäßiger bis schwerer Hemmung oder starker Induktion von Cytochrom P450 CYP3A;
17. Probanden, die von den Ermittlern aus anderen Gründen als ungeeignet eingestuft wurden;