Фаза Ib клинического исследования кейнатиниба

Критерии включения:

1. Неограниченный пол, возраст ≥ 18 лет (включая критическое значение) — когорта 1/2/3;
2. Добровольно участвовать в исследовании и подписать МКФ, следовать протоколу пробного лечения и плану интервью — Когорта 1/2/3;

3. Диагноз заболевания субъекта отвечает всем следующим условиям:

   Группа 1:

   1. Первичная лимфома центральной нервной системы (PCNSL), подтвержденная патологией;
   2. При рецидивирующей или рефрактерной ПЛЦНС по крайней мере первой линии должно быть назначено лечение поражений центральной нервной системы (ЦНС);
   3. Магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ) головного мозга показывают твердые поражения БП;

   Когорта 2:

   1. ХЛЛ/ХЛЛ диагностируется в соответствии со стандартами IWCLL 2008;
   2. Рефрактерный или рецидивирующий ХЛЛ/СЛЛ, ранее получавший как минимум системное лечение первой линии. Терапия первой линии определяется как не менее 2 циклов стандартного протокола или протокола клинических испытаний, завершенных на основе действующих руководств;
   3. Соответствие по крайней мере одному признаку ХЛЛ/СЛЛ, требующему лечения;
   4. Имеется медицинская книжка, подтверждающая, что она недействительна или Прогрессирование заболевания происходит после ответа на последнее лечение;
   5. КТ/МРТ показывает измеримые поражения, которые определяются как минимум один лимфатический узел с максимальной осью более 1,5 см и с 2 измеримыми вертикальными размерами;
   6. Допускается включать пациентов со стабильным состоянием с поражением центральной нервной системы;

   Когорта 3:

   1. Лимфома из мантийных клеток, диагностированная при гистопатологии: в том числе t (11; 14) (q13; q32) положительная при цитогенетическом тесте и/или циклин D1 с высокой экспрессией при иммуногистохимии;
   2. Кто прошел предварительное лечение > 1, но потерпел неудачу при ≤ 3 различных видах химиотерапии и/или лечении таргетными препаратами.
   3. Имеется медицинская карта, подтверждающая, что она недействительна или Прогрессирование заболевания происходит после ответа на последнее лечение;
   4. КТ / МРТ показывает поддающиеся измерению поражения, которые определяются как самый длинный диаметр (≥1 лимфатического узла)> 1,5 см, и 2 вертикальных диаметра четко измеримы;
   5. Допускается включать пациентов со стабильным состоянием с поражением центральной нервной системы;
4. При скрининге оценка состояния Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляет от 0 до 2 баллов — когорта 1/2/3;
5. Расчетное время выживания ≥ 4 месяцев — когорта 1/2/3;

6. Субъекты имеют соответствующие функции органов, основные функции органов соответствуют следующим критериям:

   1. Общий анализ крови: абсолютное значение нейтрофилов ≥ 1,0 (в когорте 1, 0,75 в когорте 2/3) × 109/л, тромбоцитов ≥ 75 (в группе 1, 50 в когорте 2/3, 30×109/л приемлемо, если у пациентов с ХЛЛ имеется кость поражение костного мозга, трансфузионно-зависимая тромбоцитопения исключена)×109/л, гемоглобин ≥ 80 г/л (в когорте 1). [В течение 21 дня (7 дней в когорте 2/3) до первого введения - Chort1 не используются гемотрансфузии и гемопоэтический стимулирующий фактор];
   2. Биохимия крови: общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 2 × ВГН (если не диагностирован синдром Жильбера), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН; креатинин сыворотки ≤ 2 × ВГН или скорость клиренса креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта) — когорта 1/2/3;
   3. Коагуляционная функция: международный стандартизированный коэффициент (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН-когорта 1/2/3;
7. Субъекты женского пола, способные к деторождению, должны дать согласие на использование противозачаточных средств с годовой частотой неудачных попыток <1% или соблюдать воздержание (избегать гетеросексуальных контактов) во время исследования и по крайней мере в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата. Методы контрацепции с годовой частотой неудач <1% включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, гормон-высвобождающих ВМС (внутриматочных спиралей) и медьсодержащих ВМС. Субъекты мужского пола должны быть стерилизованы с помощью вазэктомии или барьерной контрацепции, а партнеры-женщины должны использовать эффективные противозачаточные средства, как описано выше. Кроме того, субъектам мужского пола не разрешается сдавать сперму в течение 90 дней после последнего введения — когорта 1/2/3.

Критерий исключения:

• Когорта 1: R/R-PCNSL

  1. ПЦНСЛ патологически диагностируется как Т-клеточная лимфома;

  2. Ранее получали любое из следующих видов лечения:

     1. Химиотерапия, таргетная терапия, лучевая терапия или противоопухолевая терапия на основе антител используются в течение 4 недель до первого введения или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче);
     2. Ранее получали лечение ингибиторами В-клеточных рецепторов (BCR) (такими как BTK, ингибиторы фосфоинозитидкиназы 3 [PI3K] или SYK) или ингибиторами BCL-2 (такими как ABT-199) или Т-клеточной иммунотерапией химерных антигенных рецепторов ( CAR-T) или препарат биспецифического антитела;
     3. Получили аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) или трансплантацию других органов (за исключением тех, кто получил АТСК более шести месяцев);
  3. Принимайте ≥ 8 мг дексаметазона или его эквивалента ежедневно для контроля симптомов лимфомы;
  4. дистанционная лучевая терапия ЦНС в течение 21 дня до первого введения;
  5. Системные иммунодепрессанты, включая циклоспорин А, такролимус, сиролимус и другие препараты, не прекращались за 28 дней до первого применения исследуемого препарата, или > 5 мг/сут преднизолона или его эквивалента принимались в течение длительного периода времени;
  6. Наличие других злокачественных опухолей в течение 3 лет, за исключением излечимого базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ шейки матки или молочной железы;
  7. Негематологическая токсичность предшествующего противоопухолевого лечения не снизилась до ≤ 1 степени (за исключением выпадения волос);

  8. Имеют неконтролируемое или тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

     1. Застойная сердечная недостаточность со степенью II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата или аритмия, требующая лечения во время скрининга, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
     2. Первичная кардиомиопатия (такая как дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия и атипичная кардиомиопатия);
     3. Клинически значимый интервал QTc продлевает историю болезни или интервал QTc периода скрининга > 470 мс у женщин и > 450 мс у мужчин;
     4. Неконтролируемое высокое кровяное давление (на основании улучшения образа жизни, при применении 2 или более антигипертензивных препаратов (включая диуретики), которые будут разумно переносимыми и достаточными в течение более одного месяца, артериальное давление еще не достигло нормы, или артериальное давление можно было эффективно контролировать только при приеме 4 или более антигипертензивных препаратов);
  9. Имеют активное кровотечение в течение 2 месяцев до скрининга или принимают антикоагулянтные/антитромбоцитарные препараты, или исследователи полагают, что имеется явная тенденция к кровотечению (например, варикозно расширенные вен пищевода с риском кровотечения или местно-активные язвенные поражения);
  10. Наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии;
  11. Иметь в анамнезе инсульт или внутричерепное кровоизлияние в течение 6 месяцев до приема исследуемого препарата, за исключением внутричерепного кровоизлияния из-за хирургических последствий;
  12. Имеют клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на прием, транспортировку или всасывание лекарств (например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т. д.);
  13. Имеют серьезную или активную инфекцию, требующую систематического противоинфекционного лечения;
  14. При скрининге пациенты с активной неконтролируемой инфекцией [например, с инфекцией, требующей внутривенной терапии антибиотиками, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) и т. д.]); Примечание. Если поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) положителен, можно включить HBV-DNA < 1000 копий/мл и АЛТ/АСТ ≤ 2,0 × ВГН. ВГС-инфекция определяется как положительная реакция на антитела к ВГС.
  15. Наличие в анамнезе или текущего фиброза легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, лучевой пневмонии, пневмонии, связанной с приемом лекарств, тяжелого нарушения функции легких и т. д.;
  16. перенесли серьезную операцию или не оправились от инвазивной операции в течение 4 недель до первого приема исследуемого препарата и не подходят для клинического исследования по мнению исследователей;
  17. Кто участвует в других клинических исследованиях или участвовал в других интервенционных клинических исследованиях в течение 4 недель до скрининга;
  18. Иметь историю злоупотребления алкоголем или наркотиками;
  19. Беременные или кормящие женщины;
  20. Одновременный прием препаратов с умеренным или тяжелым ингибированием или сильной индукцией цитохрома P450 CYP3A.
  21. Субъекты, признанные исследователями непригодными по другим причинам;

Когорта 2: R/R-CLL/SLL

1. Наличие в анамнезе пролимфоцитарного лейкоза, известного в анамнезе синдрома Рихтера или подозрения на трансформацию Рихтера (пациентам с клиническим подозрением требуется биопсия для исключения трансформации)

2. Ранее получали любое из следующих видов лечения:

   1. Химиотерапия, таргетная терапия, лучевая терапия или противоопухолевая терапия на основе антител в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первого введения;
   2. Предшествующее лечение BTK, фосфоинозитидкиназой 3 киназы [PI3K] или ингибиторами SYK или ингибиторами BCL-2 (такими как ABT-199) или иммунотерапией Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR-T) или лечение препаратами биспецифических антител;
   3. Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (Алло-ТГСК) или трансплантацию другого органа в течение последних 6 месяцев;
   4. Пациенты, перенесшие аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение последних 6 месяцев;
3. Использование системных кортикостероидов в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата или продолжительное использование преднизолона в дозе 20 мг/день или выше или эквивалентной;
4. Другие злокачественные новообразования в течение 3 лет, за исключением излечимого базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ шейки матки или молочной железы;
5. Негематологическая токсичность предшествующего противоопухолевого лечения не снизилась до ≤ 1 степени (за исключением выпадения волос);

6. Имеют неконтролируемое или тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

   1. Застойная сердечная недостаточность со степенью II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата или аритмия, требующая лечения в период скрининга, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
   2. Первичная кардиомиопатия (такая как дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия и атипичная кардиомиопатия);
   3. Клинически значимый интервал QTc продлевает историю болезни или интервал QTc периода скрининга > 470 мс у женщин и > 450 мс у мужчин;
   4. Неконтролируемое высокое АД (на фоне улучшения образа жизни, при применении 2-х и более антигипертензивных препаратов (в т.ч. диуретиков), которые будут достаточно переносимы и достаточны более одного месяца, АД еще не достигло нормы, , или артериальное давление можно было эффективно контролировать только при приеме 4 или более антигипертензивных препаратов);
7. Имеете активное кровотечение в течение 2 месяцев до скрининга или принимаете антикоагулянтные/антитромбоцитарные препараты, или исследователи считают, что имеется явная тенденция к кровотечению (например, варикозно расширенные вен пищевода с риском кровотечения или местно-активные язвенные поражения);
8. Активная и/или персистирующая аутоиммунная анемия и/или аутоиммунная тромбоцитопения, требующая лечения (например, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура);
9. Наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии;
10. Иметь в анамнезе инсульт или внутричерепное кровоизлияние в течение 6 месяцев до приема исследуемого препарата;
11. Имеют клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на прием, транспортировку или всасывание лекарств (например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т. д.);
12. Имеют активную инфекцию, требующую системного противоинфекционного лечения;
13. При скрининге пациенты с активной неконтролируемой инфекцией [например, с внутривенной инфекцией, требующей антибактериальной терапии, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) и т. д.]); Примечание. Если поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) положителен, можно включить HBV-DNA < 1000 копий/мл и АЛТ/АСТ ≤ 2,0 × ВГН. ВГС-инфекция определяется как положительная реакция на антитела к ВГС.
14. Наличие в анамнезе или текущего фиброза легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, лучевой пневмонии, пневмонии, связанной с приемом лекарств, тяжелого нарушения функции легких и т. д.;
15. Иметь историю злоупотребления алкоголем или наркотиками;
16. перенесли серьезную операцию или не оправились от инвазивной операции в течение 4 недель до первого приема исследуемого препарата и не подходят для клинического исследования по мнению исследователей;
17. Кто будет участвовать в других клинических исследованиях или участвовал в других интервенционных клинических исследованиях в течение 4 недель до скрининга;
18. Беременные или кормящие женщины;
19. Одновременный прием препаратов с умеренным или тяжелым ингибированием или сильной индукцией цитохрома P450 CYP3A;
20. Субъекты, признанные исследователями непригодными по другим причинам;

Когорта 3: R/R-MCL

1. Ранее получали любое из следующих видов лечения:

   1. Химиотерапия, таргетная терапия, лучевая терапия или противоопухолевая терапия на основе антител используются в течение первых 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первого введения;
   2. Ранее получали лечение BTK, фосфоинозитидкиназой 3 киназы [PI3K] или ингибиторами SYK) или ингибиторами BCL-2 (такими как ABT-199) или Т-клеточной иммунотерапией химерного антигенного рецептора (CAR-T) или получали препарат биспецифического антитела;
2. Использование системных кортикостероидов в дозе преднизолона или его эквивалента 20 мг/сут или выше в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата;
3. наличие других злокачественных опухолей в течение 3 лет, за исключением излечимого базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ шейки матки или молочной железы;
4. Негематологическая токсичность предшествующего противоопухолевого лечения не снизилась до ≤ 1 степени (за исключением выпадения волос);

5. Имеют неконтролируемое или тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

   1. Застойная сердечная недостаточность со степенью II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата или аритмия, требующая лечения в период скрининга, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
   2. Первичная кардиомиопатия (такая как дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия и атипичная кардиомиопатия);
   3. Клинически значимый интервал QTc продлевает историю болезни или интервал QTc периода скрининга > 470 мс у женщин и > 450 мс у мужчин;
   4. Неконтролируемое высокое артериальное давление (на фоне улучшения образа жизни, при применении 2 и более антигипертензивных препаратов (включая диуретики), которые будут достаточно переносимы и достаточны в течение более одного месяца, артериальное давление еще не достигло нормы, , или артериальное давление можно было эффективно контролировать только при приеме 4 или более антигипертензивных препаратов);
6. Наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии;
7. Иметь в анамнезе инсульт или внутричерепное кровоизлияние в течение 6 месяцев до приема исследуемого препарата;
8. Имеют клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на прием, транспортировку или всасывание лекарств (например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т. д.);
9. Имеют серьезную или активную инфекцию, требующую систематического противоинфекционного лечения;
10. При скрининге пациенты с активной неконтролируемой инфекцией [например, с инфекцией, требующей внутривенной терапии антибиотиками, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) и т. д.]); Примечание. Если поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) положителен, можно включить HBV-DNA < 1000 копий/мл и АЛТ/АСТ ≤ 2,0 × ВГН. ВГС-инфекция определяется как положительная реакция на антитела к ВГС.
11. Наличие в анамнезе или текущего фиброза легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, лучевой пневмонии, пневмонии, связанной с приемом лекарств, тяжелого нарушения функции легких и т. д.;
12. Иметь историю злоупотребления алкоголем или наркотиками;
13. Перенесли серьезную операцию или не оправились от инвазивной операции в течение 4 недель до первого приема исследуемого препарата и, по мнению исследователей, не подходят для клинического испытания;
14. Кто участвует в других клинических исследованиях или участвовал в других интервенционных клинических исследованиях в течение 4 недель до скрининга;
15. Беременные или кормящие женщины;
16. Одновременный прием препаратов с умеренным или тяжелым ингибированием или сильной индукцией цитохрома P450 CYP3A;
17. Субъекты, признанные исследователями непригодными по другим причинам;