Fase Ib klinisk studie av Keynatinib

Inklusjonskriterier:

1. Ubegrenset kjønn, alder ≥ 18 år (inkludert kritisk verdi)-Kohort 1/2/3;
2. Delta frivillig i studien og signer ICF, følg prøvebehandlingsprotokollen og intervjuplanen-Kohort 1/2/3;

3. Personens sykdomsdiagnose oppfyller alle følgende betingelser:

   Kohort 1:

   1. Primært sentralnervesystem lymfom (PCNSL) bekreftet av patologi;
   2. For residiverende eller refraktær PCNSL, må minst førstelinjebehandling gis til lesjoner i sentralnervesystemet (CNS);
   3. Brain Magnatic Resonance Imaging (MRI) eller datastyrt tomografi (CT) viser solide lesjoner av PD;

   Kohort 2:

   1. CLL/SLL diagnostisert i henhold til IWCLL 2008-standarder;
   2. Refraktær eller residiverende CLL/SLL som tidligere har mottatt minst førstelinjes systemisk behandling. Førstelinjebehandling er definert som minst 2 sykluser med standardprotokoll eller forskningsprotokoll for kliniske studier fullført basert på gjeldende retningslinjer;
   3. Overensstemmende med minst én indikasjon på CLL/SLL som krever behandling;
   4. Det er journal som bekrefter at den er ugyldig eller Progresjonssykdom oppstår etter respons for siste behandling;
   5. CT/MR viser målbare lesjoner, som er definert som minst én lymfeknute med en maksimal akse på mer enn 1,5 cm og med 2 målbare vertikale dimensjoner;
   6. Det er tillatt å inkludere pasienter med en stabil tilstand som involverer sentralnervesystemet;

   Kohort 3:

   1. Mantelcellelymfom diagnostisert ved histopatologi: inkludert at t (11; 14) (q13; q32) positiv ved cytogenetisk test og/eller cyclin D1 sterkt uttrykt av immunhistokjemi;
   2. Som har blitt forbehandlet med > 1 men mislyktes i ≤ 3 forskjellige kjemoterapier og/eller målrettet medikamentell behandling.
   3. Det er en journal som bekrefter at den er ugyldig eller Progresjonssykdom oppstår etter respons for siste behandling;
   4. CT/MR viser målbare lesjoner, som er definert som den lengste diameteren (på ≥1 lymfeknute) > 1,5 cm, og 2 vertikale diametre er klart målbare;
   5. Det er tillatt å inkludere pasienter med en stabil tilstand som involverer sentralnervesystemet;
4. Ved screening er statusen til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 til 2 poeng - kohort 1/2/3;
5. Estimert overlevelsestid ≥ 4 måneder-Kohort 1/2/3;

6. Forsøkspersoner har passende organfunksjoner, de viktigste organfunksjonene oppfyller følgende kriterier:

   1. Blodrutine: Absolutt nøytrofilverdi ≥ 1,0 (i kohort 1, 0,75 i kohort 2/3) × 109 /L, blodplater ≥ 75 (i kohort 1, 50 i kohort 2/3, 30 × 109/L er akseptable hvis CLL-pasienter har bein marginvolvering, transfusjonsavhengig trombocytopeni er utelukket )×109 /L, hemoglobin ≥ 80 g/L(i kohort1). [Ingen blodtransfusjon og hematopoietisk stimulerende faktor brukes innen 21 dager (7 dager i kohort 2/3) før første administrering-Chort1];
   2. Blodbiokjemi: Total bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (med mindre diagnostisert som Gilbert syndrom), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; serumkreatinin ≤ 2 × ULN eller kreatininclearance rate ≥ 50 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft Gault-formelen)-Kohort 1/2/3;
   3. Koagulasjonsfunksjon: International Standardized Ratio (INR) og Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1,5 × ULN-kohort 1/2/3;
7. Fertile kvinnelige forsøkspersoner må gå med på å bruke prevensjonsmidler med en årlig feilrate på < 1 % eller opprettholde abstinens (unngå heteroseksuelt samleie) under studien og minst 90 dager etter siste administrering av studiemedikamentet. Prevensjonsmetoder med en årlig feilrate på <1 % inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende spiral (intrauterine enheter) og kobberholdig spiral. Mannlige forsøkspersoner må steriliseres ved vasektomi eller barriereprevensjon, og kvinnelige partnere bør bruke de effektive prevensjonsmidlene som beskrevet ovenfor. I tillegg har mannlige forsøkspersoner ikke lov til å donere sæd innen 90 dager etter siste administrering-Kohort 1/2/3.

Ekskluderingskriterier:

• Kohort 1: R/R-PCNSL

  1. PCNSL er patologisk diagnostisert som T-celle lymfom;

  2. Har tidligere fått noen av følgende behandlinger:

     1. Kjemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling eller antistoffbasert antitumorterapi brukes innen 4 uker før første administrasjon eller innen 5 halveringstider (den som er kortest);
     2. Har tidligere mottatt behandling av B-cellereseptorhemmere (BCR) (som BTK, fosfoinositid kinase 3 kinase [PI3K] eller SYK-hemmere) eller BCL-2-hemmere (som ABT-199) eller kimær antigenreseptor T-celle immunterapi ( CAR-T) eller et bispesifikt antistoffmedikament;
     3. Har mottatt allogenetisk hematopoietisk stamcelletransplantasjon (Allo-HSCT) eller andre organtransplantasjoner (unntatt de som har mottatt ASCT i mer enn seks måneder);
  3. Ta ≥ 8 mg deksametason eller tilsvarende daglig for å kontrollere lymfomsymptomer;
  4. CNS ekstern strålebehandling innen 21 dager før første administrasjon;
  5. De systemiske immunsuppressiva, inkludert ciklosporin A, takrolimus, sirolimus og andre legemidler, har ikke stoppet 28 dager før første bruk av studiemedikamentet, eller > 5 mg/dag med prednison eller tilsvarende har blitt tatt over lengre tid;
  6. Har andre ondartede svulster innen 3 år, bortsett fra den kurerbare basal- eller plateepitelkreften, overfladisk blærekreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet;
  7. Ikke-hematologisk toksisitet av den tidligere antitumorbehandlingen har ikke kommet seg til ≤ grad 1 (bortsett fra hårtap);

  8. Har ukontrollerbar eller alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

     1. Kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere, ustabil angina, hjerteinfarkt innen 6 måneder før første studiemedisin, eller arytmi som krever behandling under screening, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %;
     2. Primær kardiomyopati (som dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati og atypisk kardiomyopati);
     3. Klinisk signifikant QTc-intervall forlenget sykehistorie, eller QTc-intervallet for screeningsperioden > 470 ms hos kvinner og > 450 ms hos menn;
     4. Ukontrollerbart høyt blodtrykk (på grunnlag av forbedret livsstil, med 2 eller flere antihypertensiva (inkludert diuretika) som vil være rimelig tolerable og tilstrekkelig i mer enn én måned påført, blodtrykket har ikke nådd standarden ennå, eller blodtrykket kunne bare kontrolleres effektivt ved å ta 4 eller flere antihypertensiva);
  9. Har aktiv blødning innen 2 måneder før screening eller tar antikoagulantia/platehemmende medisiner, eller etterforskerne mener at det er en klar blødningstendens (som esophageal-varicer med blødningsrisiko, eller lokalt aktive sårlesjoner);
  10. Har medisinsk historie med dyp venetrombose eller lungeemboli;
  11. Har sykehistorie med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før du tar studiemedisinen, bortsett fra intrakraniell blødning på grunn av kirurgiske følgetilstander;
  12. Har klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, som kan påvirke legemiddelinntak, transport eller absorpsjon (som manglende evne til å svelge, kronisk diaré, intestinal obstruksjon, etc.);
  13. Har alvorlig eller aktiv infeksjon som krever systematisk antiinfeksjonsbehandling;
  14. Ved screening pasienter med aktiv ukontrollert infeksjon [som infeksjon som krever intravenøs antibiotikabehandling, humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, etc.]; Merk: Hvis hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg) er positivt, kan HBV-DNA < 1000 cop/ml og ALT/AST ≤ 2,0 × ULN inkluderes. HCV-infeksjon er definert som HCV-Ab-positiv.
  15. Har tidligere eller nåværende lungefibrose, interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, strålingslungebetennelse, medikamentrelatert lungebetennelse, alvorlig svekkelse av lungefunksjonen, etc;
  16. Har gjennomgått større operasjoner eller ikke har kommet seg etter den invasive operasjonen innen 4 uker før du tok studiemedikamentet for første gang og er ikke egnet for den kliniske utprøvingen i henhold til etterforskernes vurdering;
  17. Hvem som deltar i andre kliniske studier eller har deltatt i andre kliniske intervensjonsstudier innen 4 uker før screening;
  18. Har en historie med alkohol- eller narkotikamisbruk;
  19. Gravide eller ammende kvinner;
  20. Samtidig administrering av legemidler med moderat til alvorlig hemming eller sterk induksjon av cytokrom P450 CYP3A
  21. Emner som etterforskerne har funnet ut til å være uegnet av andre grunner;

Kohort 2: R/R-CLL/SLL

1. Har sykehistorie med prolymfocytisk leukemi, kjent sykehistorie med Richter syndrom eller for øyeblikket mistenkt Richter-transformasjon (pasienter med klinisk mistanke trenger biopsi for å utelukke transformasjon)

2. Har tidligere fått noen av følgende behandlinger:

   1. Kjemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling eller antistoffbasert antitumorterapi innen 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) før første administrasjon;
   2. Tidligere behandling med BTK, fosfoinositid kinase 3 kinase [PI3K] eller SYK-hemmere eller BCL-2-hemmere (som ABT-199) eller kimær antigenreseptor T-celle-immunterapi (CAR-T) eller behandling med bispesifikke antistoffmedisiner;
   3. Pasienter som har mottatt allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (Allo-HSCT) eller annen organtransplantasjon i løpet av de siste 6 månedene;
   4. Pasienter som mottok autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon i løpet av de siste 6 månedene;
3. Bruk av systemiske kortikosteroider innen 7 dager før første administrasjon av studiemedikamentet, eller kontinuerlig bruk av prednison ved eller over 20 mg/dag eller tilsvarende;
4. Andre maligniteter innen 3 år, bortsett fra helbredelig basal- eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft og karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet;
5. Ikke-hematologisk toksisitet av den tidligere antitumorbehandlingen har ikke kommet seg til ≤ grad 1 (bortsett fra hårtap);

6. Har ukontrollerbar eller alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

   1. Kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere, ustabil angina, hjerteinfarkt innen 6 måneder før første studielegemiddeladministrering, eller arytmi som krever behandling under screeningsperioden, venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %;
   2. Primær kardiomyopati (som dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati og atypisk kardiomyopati);
   3. Klinisk signifikant QTc-intervall forlenget sykehistorie, eller QTc-intervallet for screeningsperioden > 470 ms hos kvinner og > 450 ms hos menn;
   4. Ukontrollerbart høyt blodtrykk (på grunnlag av forbedret livsstil, med 2 eller flere antihypertensiva (inkludert diuretika) som vil være rimelig tolerable og tilstrekkelig i mer enn én måned, har blodtrykket ikke nådd standarden ennå, , eller blodtrykket kunne bare kontrolleres effektivt ved å ta 4 eller flere antihypertensiva);
7. Har aktiv blødning innen 2 måneder før screening eller tar antikoagulantia/platehemmende medisiner, eller etterforskerne mener at det er en klar blødningstendens (som esophageal-varicer med blødningsrisiko, eller lokalt aktive sårlesjoner);
8. Aktiv og/eller vedvarende autoimmun anemi og/eller autoimmun trombocytopeni som krever behandling (f.eks. idiopatisk trombocytopenisk purpura);
9. Har medisinsk historie med dyp venetrombose eller lungeemboli;
10. Har medisinsk historie med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før du tar studiemedisin;
11. Har klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, som kan påvirke legemiddelinntak, transport eller absorpsjon (som manglende evne til å svelge, kronisk diaré, intestinal obstruksjon, etc.);
12. Har aktiv infeksjon som krever systemisk anti-infeksjonsbehandling;
13. Ved screening pasienter med aktiv ukontrollert infeksjon [som intravenøs infeksjon som krever antibiotikabehandling, humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, etc.]; Merk: Hvis hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg) er positivt, kan HBV-DNA < 1000 cop/ml og ALT/AST ≤ 2,0 × ULN inkluderes. HCV-infeksjon er definert som HCV-Ab-positiv.
14. Har tidligere eller nåværende lungefibrose, interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, strålingslungebetennelse, medikamentrelatert lungebetennelse, alvorlig svekkelse av lungefunksjonen, etc;
15. Har en historie med alkohol- eller narkotikamisbruk;
16. Har gjennomgått større operasjoner eller ikke har kommet seg etter den invasive operasjonen innen 4 uker før du tok studiemedikamentet for første gang og er ikke egnet for den kliniske utprøvingen i henhold til etterforskernes vurdering;
17. Hvem vil delta i andre kliniske studier eller ha deltatt i andre kliniske intervensjonsstudier innen 4 uker før screening;
18. Gravide eller ammende kvinner;
19. Samtidig administrering av legemidler med moderat til alvorlig hemming eller sterk induksjon av cytokrom P450 CYP3A;
20. Emner som etterforskerne har funnet ut til å være uegnet av andre grunner;

Kohort 3: R/R-MCL

1. Har tidligere fått noen av følgende behandlinger:

   1. Kjemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling eller antistoffbasert antitumorterapi brukes innen de første 4 ukene eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før første administrasjon;
   2. Har tidligere mottatt behandling av BTK, fosfoinositid kinase 3 kinase [PI3K] eller SYK-hemmere) eller BCL-2-hemmere (som ABT-199) eller kimær antigenreseptor T-celle immunterapi (CAR-T) eller mottatt bispesifikt antistoffmedisin;
2. Bruk av systemiske kortikosteroider på eller over 20 mg/dag prednison eller tilsvarende innen 7 dager før første administrasjon av studiemedikamentet;
3. Har andre ondartede svulster innen 3 år, bortsett fra den kurerbare basal- eller plateepitelkreften, overfladisk blærekreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet;
4. Ikke-hematologisk toksisitet av den tidligere antitumorbehandlingen har ikke kommet seg til ≤ grad 1 (bortsett fra hårtap);

5. Har ukontrollerbar eller alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

   1. Kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere, ustabil angina, hjerteinfarkt innen 6 måneder før første studielegemiddeladministrering, eller arytmi som krever behandling under screeningsperioden, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %;
   2. Primær kardiomyopati (som dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati og atypisk kardiomyopati);
   3. Klinisk signifikant QTc-intervall forlenget sykehistorie, eller QTc-intervallet for screeningsperioden > 470 ms hos kvinner og > 450 ms hos menn;
   4. Ukontrollerbart høyt blodtrykk (på grunnlag av forbedret livsstil, med 2 eller flere antihypertensiva (inkludert diuretika) som vil være rimelig tolerable og tilstrekkelig i mer enn én måned påført, har blodtrykket ikke nådd standarden ennå, , eller blodtrykket kunne bare kontrolleres effektivt ved å ta 4 eller flere antihypertensiva);
6. Har medisinsk historie med dyp venetrombose eller lungeemboli;
7. Har medisinsk historie med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før du tar studiemedisin;
8. Har klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, som kan påvirke legemiddelinntak, transport eller absorpsjon (som manglende evne til å svelge, kronisk diaré, intestinal obstruksjon, etc.);
9. Har alvorlig eller aktiv infeksjon som krever systematisk antiinfeksjonsbehandling;
10. Ved screening pasienter med aktiv ukontrollert infeksjon [som infeksjon som krever intravenøs antibiotikabehandling, humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, etc.]; Merk: Hvis hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg) er positivt, kan HBV-DNA < 1000 cop/ml og ALT/AST≤ 2,0 × ULN inkluderes. HCV-infeksjon er definert som HCV-Ab-positiv.
11. Har tidligere eller nåværende lungefibrose, interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, strålingslungebetennelse, medikamentrelatert lungebetennelse, alvorlig svekkelse av lungefunksjonen, etc;
12. Har en historie med alkohol- eller narkotikamisbruk;
13. Har gjennomgått større operasjoner eller ikke har kommet seg etter den invasive operasjonen innen 4 uker før du tok studiemedikamentet for første gang og er ikke egnet for den kliniske utprøvingen i henhold til etterforskernes vurdering;
14. Hvem som deltar i andre kliniske studier eller har deltatt i andre kliniske intervensjonsstudier innen 4 uker før screening;
15. Gravide eller ammende kvinner;
16. Samtidig administrering av legemidler med moderat til alvorlig hemming eller sterk induksjon av cytokrom P450 CYP3A;
17. Emner som etterforskerne har funnet ut til å være uegnet av andre grunner;