Estudo Clínico de Fase Ib de Keynatinibe

Critério de inclusão:

1. Gênero ilimitado, idade ≥ 18 anos (incluindo valor crítico)-Coorte 1/2/3;
2. Participar voluntariamente do estudo e assinar o TCLE, seguir o protocolo de tratamento do estudo e plano de entrevista-Coorte 1/2/3;

3. O diagnóstico da doença do sujeito atende a todas as seguintes condições:

   Coorte 1:

   1. Linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL) confirmado por patologia;
   2. Para PCNSL recidivante ou refratário, pelo menos o tratamento de primeira linha deve ser administrado para lesões do Sistema Nervoso Central (SNC);
   3. A ressonância magnética cerebral (RM) ou a tomografia computadorizada (TC) mostram lesões sólidas de DP;

   Coorte 2:

   1. LLC/SLL diagnosticados de acordo com os padrões IWCLL 2008;
   2. LLC/SLL refratária ou recidivante que recebeu anteriormente pelo menos tratamento sistêmico de primeira linha. O tratamento de primeira linha é definido como pelo menos 2 ciclos de protocolo padrão ou protocolo de pesquisa de ensaio clínico concluído com base nas diretrizes atuais;
   3. Concordar com pelo menos uma indicação de LLC/SLL que requeira tratamento;
   4. Há prontuário confirmando que é inválido ou ocorre Progressão da Doença após resposta ao último tratamento;
   5. A TC/RM mostra lesões mensuráveis, que são definidas como pelo menos um linfonodo com um eixo máximo de mais de 1,5 cm e com 2 dimensões verticais mensuráveis;
   6. É permitido incluir os pacientes com quadro estável envolvendo o sistema nervoso central;

   Coorte 3:

   1. Linfoma de células do manto diagnosticado por histopatologia: incluindo aquele t (11; 14) (q13; q32) positivo por teste citogenético e/ou ciclina D1 altamente expressa por imuno-histoquímica;
   2. Quem foi pré-tratado com > 1, mas falhou em ≤ 3 quimioterapias diferentes e/ou tratamento com drogas direcionadas.
   3. Há um prontuário confirmando que é inválido ou a doença de progressão ocorre após a resposta para o tratamento mais recente;
   4. A TC/RM mostra lesões mensuráveis, que são definidas como o maior diâmetro (de ≥1 linfonodo) > 1,5 cm e 2 diâmetros verticais claramente mensuráveis;
   5. É permitido incluir os pacientes com quadro estável envolvendo o sistema nervoso central;
4. Na triagem, a pontuação de status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) é de 0 a 2 pontos - Coorte 1/2/3;
5. Tempo de sobrevida estimado ≥ 4 meses-Coorte 1/2/3;

6. Os indivíduos têm funções orgânicas apropriadas, as principais funções orgânicas atendem aos seguintes critérios:

   1. Rotina de sangue: Valor absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 (na coorte 1, 0,75 na coorte 2/3) × 109 /L, plaquetas ≥ 75 (na coorte 1, 50 na coorte 2/3, 30 × 109/L são aceitáveis ​​se os pacientes com LLC tiverem osso envolvimento da medula, trombocitopenia dependente de transfusão é excluída) × 109 /L, hemoglobina ≥ 80 g/L (na coorte1). [Nenhuma transfusão de sangue e fator de estimulação hematopoiética são usados ​​dentro de 21 dias (7 dias na coorte 2/3) antes da primeira administração-Chort1];
   2. Bioquímica do sangue: bilirrubina total (TBIL) ≤ 2 × LSN (a menos que diagnosticado como síndrome de Gilbert), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN; creatinina sérica ≤ 2 × LSN ou taxa de depuração de creatinina ≥ 50 ml/min (calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft Gault)-Coorte 1/2/3;
   3. Função de coagulação: Razão Padronizada Internacional (INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN-Coorte 1/2/3;
7. Indivíduos férteis do sexo feminino devem concordar em usar contraceptivos com uma taxa de falha anual < 1% ou manter a abstinência (evitar relações heterossexuais) durante o estudo e pelo menos 90 dias após a última administração do medicamento do estudo. Os métodos contraceptivos com uma taxa anual de falha <1% incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, uso adequado de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, DIU liberador de hormônio (dispositivos intrauterinos) e DIU contendo cobre. Indivíduos do sexo masculino devem ser esterilizados por vasectomia ou contracepção de barreira, e as parceiras devem usar os contraceptivos eficazes conforme descrito acima. Além disso, indivíduos do sexo masculino não estão autorizados a doar esperma dentro de 90 dias após a última administração-Coorte 1/2/3.

Critério de exclusão:

• Coorte 1: R/R-PCNSL

  1. PCNSL é diagnosticado patologicamente como linfoma de células T;

  2. Já recebeu anteriormente algum dos seguintes tratamentos:

     1. Quimioterapia, terapia direcionada, radioterapia ou terapia antitumoral baseada em anticorpos são usados ​​dentro de 4 semanas antes da primeira administração ou dentro de 5 meias-vidas (o que for menor);
     2. Ter recebido anteriormente o tratamento de inibidores de receptores de células B (BCR) (como BTK, fosfoinositídeo quinase 3 quinase [PI3K] ou inibidores de SYK) ou inibidores de BCL-2 (como ABT-199) ou imunoterapia de células T de receptor de antígeno quimérico ( CAR-T) ou uma droga de anticorpo biespecífico;
     3. Ter recebido Transplante Alogênico de Células Tronco Hematopoiéticas (Allo-HSCT) ou outros transplantes de órgãos (exceto aqueles que receberam ASCT por mais de seis meses);
  3. Tome ≥ 8 mg de dexametasona ou equivalente diariamente para controlar os sintomas do linfoma;
  4. Radioterapia de feixe externo do SNC dentro de 21 dias antes da primeira administração;
  5. Os imunossupressores sistêmicos, incluindo ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus e outras drogas, não pararam 28 dias antes do primeiro uso da droga em estudo, ou > 5 mg/dia de prednisona ou equivalente por longo período;
  6. Ter outros tumores malignos dentro de 3 anos, exceto câncer de pele basocelular ou escamoso curável, câncer superficial de bexiga, carcinoma in situ de colo de útero ou mama;
  7. A toxicidade não hematológica do tratamento antitumoral anterior não recuperou para ≤ grau 1 (exceto para queda de cabelo);

  8. Tem doença cardiovascular incontrolável ou grave, incluindo:

     1. Insuficiência cardíaca congestiva com grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo ou arritmia que requer tratamento durante a triagem, Fração de Ejeção Ventricular Esquerda (LVEF) <50%;
     2. Cardiomiopatia primária (como cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva e cardiomiopatia atípica);
     3. Histórico clínico prolongado do intervalo QTc clinicamente significativo ou intervalo QTc do período de triagem > 470 ms em mulheres e > 450 ms em homens;
     4. Hipertensão arterial incontrolável (com base na melhoria do estilo de vida, com 2 ou mais medicamentos anti-hipertensivos (incluindo diuréticos) que serão razoavelmente toleráveis ​​e suficientes por mais de um mês sendo aplicados, a pressão arterial ainda não atingiu o padrão, ou a pressão arterial só poderia ser efetivamente controlada tomando 4 ou mais medicamentos anti-hipertensivos);
  9. Tiver sangramento ativo dentro de 2 meses antes da triagem ou estiver tomando medicamentos anticoagulantes/antiplaquetários, ou os investigadores acreditam que há uma clara tendência de sangramento (como varizes esofágicas com risco de sangramento ou lesões de úlcera localmente ativas);
  10. Ter histórico médico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar;
  11. Ter histórico médico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes de tomar o medicamento do estudo, exceto para hemorragia intracraniana devido a sequelas cirúrgicas;
  12. Têm anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas, que podem afetar a ingestão, transporte ou absorção do medicamento (como incapacidade de engolir, diarreia crônica, obstrução intestinal, etc.);
  13. Ter infecção grave ou ativa que requer tratamento anti-infeccioso sistemático;
  14. Na triagem, pacientes com infecção ativa não controlada [como infecção que requer antibioticoterapia intravenosa, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV), etc.]; Observação: Se o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) for positivo, HBV-DNA < 1.000 cop/ml e ALT/AST ≤ 2,0 × LSN podem ser incluídos. A infecção por HCV é definida como positiva para HCV-Ab.
  15. Tem história passada ou atual de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia por radiação, pneumonia relacionada a drogas, comprometimento grave da função pulmonar, etc;
  16. Foram submetidos a cirurgia de grande porte ou não se recuperaram da operação invasiva dentro de 4 semanas antes de tomar o medicamento do estudo pela primeira vez e não são adequados para o ensaio clínico de acordo com o julgamento dos investigadores;
  17. Quem está participando de outros estudos clínicos ou participou de outros ensaios clínicos de intervenção dentro de 4 semanas antes da triagem;
  18. Ter histórico de abuso de álcool ou drogas;
  19. Mulheres grávidas ou lactantes;
  20. Administração concomitante de medicamentos com inibição moderada a grave ou forte indução do citocromo P450 CYP3A
  21. Sujeitos determinados pelos investigadores como inadequados por outros motivos;

Coorte 2: R/R-CLL/SLL

1. Tem histórico médico de leucemia prolinfocítica, histórico médico conhecido de síndrome de Richter ou atualmente suspeita de transformação de Richter (pacientes com suspeita clínica precisam de biópsia para excluir transformação)

2. Já recebeu anteriormente algum dos seguintes tratamentos:

   1. Quimioterapia, terapia direcionada, radioterapia ou terapia antitumoral baseada em anticorpos dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira administração;
   2. Tratamento anterior com BTK, fosfoinositídeo quinase 3 quinase [PI3K] ou inibidores de SYK ou inibidores de BCL-2 (como ABT-199) ou imunoterapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T) ou tratamento com drogas de anticorpos biespecíficos;
   3. Pacientes que receberam transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (Allo-HSCT) ou outro transplante de órgão nos últimos 6 meses;
   4. Pacientes que receberam transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas nos últimos 6 meses;
3. Uso de corticosteroides sistêmicos dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, ou uso contínuo de prednisona igual ou superior a 20 mg/dia ou equivalente;
4. Outras malignidades dentro de 3 anos, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso curável, câncer de bexiga superficial e carcinoma in situ do colo uterino ou da mama;
5. A toxicidade não hematológica do tratamento antitumoral anterior não recuperou para ≤ grau 1 (exceto para queda de cabelo);

6. Tem doença cardiovascular incontrolável ou grave, incluindo:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva com grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo ou arritmia que requer tratamento durante o período de triagem, Fração de Ejeção Ventricular Esquerda (LVEF) <50%;
   2. Cardiomiopatia primária (como cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva e cardiomiopatia atípica);
   3. Histórico clínico prolongado do intervalo QTc clinicamente significativo ou intervalo QTc do período de triagem > 470 ms em mulheres e > 450 ms em homens;
   4. Hipertensão arterial incontrolável (com base na melhoria do estilo de vida, com aplicação de 2 ou mais medicamentos anti-hipertensivos (incluindo diuréticos) que serão razoavelmente toleráveis ​​e suficientes por mais de um mês, a pressão arterial ainda não atingiu o padrão, , ou a pressão arterial só poderia ser efetivamente controlada tomando 4 ou mais medicamentos anti-hipertensivos);
7. Tiver sangramento ativo dentro de 2 meses antes da triagem ou estiver tomando medicamentos anticoagulantes/antiplaquetários, ou os investigadores acreditam que há uma clara tendência de sangramento (como varizes esofágicas com risco de sangramento ou lesões de úlcera localmente ativas);
8. Anemia autoimune ativa e/ou persistente e/ou trombocitopenia autoimune que requer tratamento (por exemplo, púrpura trombocitopênica idiopática);
9. Ter histórico médico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar;
10. Ter histórico médico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes de tomar o medicamento do estudo;
11. Têm anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas, que podem afetar a ingestão, transporte ou absorção do medicamento (como incapacidade de engolir, diarreia crônica, obstrução intestinal, etc.);
12. Ter infecção ativa requerendo tratamento anti-infeccioso sistêmico;
13. Na triagem, pacientes com infecção ativa não controlada [como infecção intravenosa que requer terapia antibiótica, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV), etc.]; Observação: Se o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) for positivo, HBV-DNA < 1.000 cop/ml e ALT/AST ≤ 2,0 × LSN podem ser incluídos. A infecção por HCV é definida como positiva para HCV-Ab.
14. Tem história passada ou atual de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia por radiação, pneumonia relacionada a drogas, comprometimento grave da função pulmonar, etc;
15. Ter histórico de abuso de álcool ou drogas;
16. Foram submetidos a cirurgia de grande porte ou não se recuperaram da operação invasiva dentro de 4 semanas antes de tomar o medicamento do estudo pela primeira vez e não são adequados para o ensaio clínico de acordo com o julgamento dos investigadores;
17. Quem participará de outros estudos clínicos ou terá participado de outros ensaios clínicos de intervenção dentro de 4 semanas antes da triagem;
18. Mulheres grávidas ou lactantes;
19. Administração concomitante de medicamentos com inibição moderada a grave ou forte indução do citocromo P450 CYP3A;
20. Sujeitos determinados pelos investigadores como inadequados por outros motivos;

Coorte 3: R/R-MCL

1. Já recebeu anteriormente algum dos seguintes tratamentos:

   1. Quimioterapia, terapia direcionada, radioterapia ou terapia antitumoral baseada em anticorpos são usadas nas primeiras 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira administração;
   2. Recebeu anteriormente o tratamento de BTK, fosfoinositídeo quinase 3 quinase [PI3K] ou inibidores SYK) ou inibidores BCL-2 (como ABT-199) ou imunoterapia de células T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T) ou recebeu anticorpo biespecífico;
2. Uso de corticosteroides sistêmicos em ou acima de 20 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento em estudo;
3. Ter outros tumores malignos dentro de 3 anos, exceto o câncer de pele basocelular ou escamoso curável, câncer superficial de bexiga, carcinoma in situ de colo de útero ou mama;
4. A toxicidade não hematológica do tratamento antitumoral anterior não recuperou para ≤ grau 1 (exceto para queda de cabelo);

5. Tem doença cardiovascular incontrolável ou grave, incluindo:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva com grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo ou arritmia que requer tratamento durante o período de triagem, Fração de Ejeção Ventricular Esquerda (LVEF) <50%;
   2. Cardiomiopatia primária (como cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva e cardiomiopatia atípica);
   3. Histórico clínico prolongado do intervalo QTc clinicamente significativo ou intervalo QTc do período de triagem > 470 ms em mulheres e > 450 ms em homens;
   4. Pressão alta incontrolável (com base na melhoria do estilo de vida, com 2 ou mais medicamentos anti-hipertensivos (incluindo diuréticos) que serão razoavelmente toleráveis ​​e suficientes por mais de um mês sendo aplicados, a pressão arterial ainda não atingiu o padrão, , ou a pressão arterial só poderia ser efetivamente controlada tomando 4 ou mais medicamentos anti-hipertensivos);
6. Ter histórico médico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar;
7. Ter histórico médico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes de tomar o medicamento do estudo;
8. Têm anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas, que podem afetar a ingestão, transporte ou absorção do medicamento (como incapacidade de engolir, diarreia crônica, obstrução intestinal, etc.);
9. Ter infecção grave ou ativa que requer tratamento anti-infeccioso sistemático;
10. Na triagem, pacientes com infecção ativa não controlada [como infecção que requer antibioticoterapia intravenosa, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV), etc.]; Observação: Se o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) for positivo, HBV-DNA < 1.000 cop/ml e ALT/AST≤ 2,0 × LSN podem ser incluídos. A infecção por HCV é definida como positiva para HCV-Ab.
11. Tem história passada ou atual de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia por radiação, pneumonia relacionada a drogas, comprometimento grave da função pulmonar, etc;
12. Ter histórico de abuso de álcool ou drogas;
13. Foi submetido a uma cirurgia de grande porte ou não se recuperou da operação invasiva dentro de 4 semanas antes de tomar o medicamento do estudo pela primeira vez e não é adequado para o ensaio clínico de acordo com o julgamento dos investigadores;
14. Quem está participando de outros estudos clínicos ou participou de outros ensaios clínicos de intervenção dentro de 4 semanas antes da triagem;
15. Mulheres grávidas ou lactantes;
16. Administração concomitante de medicamentos com inibição moderada a grave ou forte indução do citocromo P450 CYP3A;
17. Sujeitos determinados pelos investigadores como inadequados por outros motivos;