切除不能または転移性 BRAFV600E 変異メラノーマ患者に対する標的療法に関する前向き観察研究 (TavieSkin)

1. 背景と根拠

   1.1 背景

   メラノーマ: 疾患と管理オプションの概要 メラノーマは最も悪性度の高いガンの 1 つであり、皮膚ガンによる死亡の大部分を占めています (Miller, 2006; Potrony, 2015; Ryu, 2017)。 ヨーロッパでは、転移性黒色腫の症例の 40% ～ 60% に BRAF V600 陽性変異が存在します (Moreau, 2012; Rutkowsi, 2014; Arance Fernández, 2015; Picard, 2014; Colombino, 2013)。最も一般的です (BRAF V600 変異陽性メラノーマの最大 90%)。 BRAF 変異は、発症年齢の若さ、メラノサイト母斑の数の増加、体幹領域のメラノーマの位置、断続的に紫外線にさらされた皮膚に関連しています (Rutkowski、2014; Colombino、2013; Carlino、2014; Ekedahl、2013; Long、2011)。 .

   メラノーマによる死亡率は過去数十年で減少しましたが、生存率は診断時の病期によって大きく異なります。 限局性腫瘍と診断された患者の 5 年生存率は 90% を超え、ステージ III では 24 ～ 88%、ステージ IV では 10 ～ 25% です (Svedman, 2016; Schoffer, 2016; Jochems, 1990; Gershenwald, 2017)。 これは、疾患の進行に伴う疾患の発生率の増加と患者の健康関連の生活の質 (HRQoL) の大幅な低下 (Hinz、2014) と相まって、転移性黒色腫の管理を重要な公衆衛生上の問題にしています。

   ヨーロッパでは、欧州臨床腫瘍学会 (ESMO) ガイドラインが、メラノーマ患者の臨床管理を導く最も重要な国際治療ガイドラインです。 また、地域/国固有のガイドラインと治療プロトコルの開発の基礎も形成します。 これらのガイドラインは最近更新されました (Michielin、2019 年)。 免疫療法 (細胞傷害性 T リンパ球抗原 4 [CTLA-4] 阻害剤およびプログラム細胞死 1 [PD-1] 阻害剤) や選択的 BRAF 阻害剤などの新しい治療戦略は、黒色腫の全身療法のバックボーンと見なされています。 BRAFV600 変異陽性腫瘍の場合、患者の特性に応じて、免疫療法または BRAF/MEK 阻害剤の併用が推奨されます。 セカンドラインでは、選択はファーストラインで使用された戦略に依存します。 BRAFis/MEKis は、第一選択で使用しない場合の主なオプションです。 ある BRAF または MEK 阻害剤を別の阻害剤よりも優先して使用することに関する具体的な推奨事項はありません。

   がんにおけるモバイル健康アプリ メラノーマとその治療の合併症はよくあることです。 多くの患者は、免疫療法または標的療法の後に副作用を経験します。 これらは、罹患率と死亡率につながるだけでなく、地域社会や病院環境でのリソース利用の増加にもつながります。 黒色腫とその治療の合併症は、多くの場合予測可能です (発熱、胃腸症状、皮膚反応、および薬剤特有の影響)。 患者の教育は、特に個人のニーズに合わせて調整されている場合、ケア経路へのコンプライアンスを高めるのに役立つ可能性があります (Osborn, 2019)。 したがって、デジタル化が進むヘルスケア システムのコンテキストでは、臨床ケア、患者教育、および治療の安全性のためのモバイル ヘルス アプリケーション (mHealth) の役割を検討する価値があります。

   モバイルヘルス (mHealth) は、実際には、より広範な「eHealth」運動の一部であり、コンピューター、携帯電話、モバイルヘルスアプリ、患者モニターなどのテクノロジーをヘルスサービスと情報に使用しています。 モバイルヘルスと eHealth はどちらも、プロバイダーがヘルスケアの結果を改善し、コストを削減するために必要な情報を取得するのに役立ちます。 mHealth アプリケーションに基づく介入に関する研究は、投薬遵守 (Haase、2017) などの健康関連の行動を変更するために使用できることを示唆しています (Iribarren、2017)。

   1.2 合理的な研究

   転移性黒色腫患者の日常生活をサポートするために、ピエール ファーブルは TavieSkin と呼ばれるデジタル ソリューションを開発しました。このソリューションは、「任意の」標的療法で治療されている BRAF 変異切除不能または転移性黒色腫患者すべてに特化しています。 このアプリケーションは、免疫療法を含む他の治療法に拡張されることが期待されています。

   TavieSkin アプリの目的は、(i) バーチャル ナース コーチングを通じて、患者の病気や投薬に関して必要な情報と教育サポートを提供すること、(ii) プッシュ通知を通じて 1 日を通して服用した投薬を追跡することです。 、コンプライアンスを改善することを目的として、（iii）仮想ナースコーチングと副作用ライブラリを使用して患者が副作用を特定するのを支援し、（iv）ライフスタイル介入、ヘルストラッカー、リアルタイムコーチングのおかげで、持続可能な健康行動に向けて患者を関与させる.

   TavieSkin アプリを使用すると、必要に応じて、医療提供者 (HCP) 向けに、アプリで収集され、診察前に生成された臨床およびライフスタイル データを要約したレポートを提供できます。 目的は、患者のフォローアップを容易にすることで、クリニックで過ごす時間を最適化することです。

   Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) のガイダンスによると、このモバイル アプリケーションは医療機器と見なすことはできません。 医療機器として分類される健康モバイル アプリは、食事、心拍数、血糖値などの個人または診断機器からデータを収集し、そのデータを分析および解釈して、診断、薬の処方、または推奨を行うソフトウェアとして定義されます。処理。 いずれにせよ、これが TavieSkin アプリの目的です。 担当医師または HCP は、患者とその疾患を管理する唯一の適格者です。

   最後に、患者調査が TavieSkin アプリに組み込まれ、治療中の健康関連の生活の質 (HRQoL) と、メラノーマのために処方された薬と申請に対する患者の満足度が評価されます。 この調査の目的は、TavieSkin アプリのユーザーのプロファイル、生活の質、および標的療法治療下での日常活動の障害を説明することです。

2. 研究の目的

   2.1 主な目的

   この調査の主な目的は、標的療法（BRAFi/MEKi）および TavieSkin アプリケーションを使用して治療された、切除不能または転移性の BRAF 変異メラノーマ患者の人口統計および臨床的特徴を説明することです。

   2.2 副次的な目的

   調査の二次的な目的は次のとおりです。

   • BRAFi/MEKiの組み合わせで治療された切除不能または転移性のBRAF変異メラノーマ患者におけるTavieSkinアプリの使用を評価する;
   • 治療の中断または永久的な中止を含め、TavieSkin アプリを使用して患者の治療アドヒアランスを評価する。
   • TavieSkin アプリ (FACT-M) を使用して、患者の健康関連の生活の質を評価する。
   • 治療期間中の仕事の生産性と活動障害を評価する
   • TavieSkin アプリケーションに対する患者の満足度を評価する。
   • 治療に対する患者の満足度を評価する。

3. 研究手法

   3.1 研究デザイン この前向き縦断的調査はヨーロッパで実施され、標的療法で治療された患者に付随するように設計された TavieSkin アプリを使用して、BRAF 変異切除不能または転移性黒色腫患者を特徴付けます。

   現在までに、BRAF 変異の切除不能または転移性黒色腫の治療のために日常診療で利用できる BRAFi/MEKi の 3 つの組み合わせがあります。 この調査は、治療や手順を提供または推奨するものではありません。治療に関するすべての決定は、通常の慣行に従って、治療する医師の独自の裁量で行われます。

   TavieSkin アプリへのアクセス BRAFi/MEKi の組み合わせを開始する患者は、医療提供者 (HCP) (つまり、 腫瘍医、皮膚科医、看護師…）。 HCP はチラシに印刷されたアクティベーション コードを患者に渡します。 チラシには、アプリケーションとインストール手順に関する詳細情報が記載されています。 その後、患者はアプリをインストールし、チラシに記載されているアクティベーション コードを使用してアクティベートすることができます。

   電子調査へのアクセス 患者がアプリケーションをインストールして使用を開始すると、アプリを介して患者に電子調査が提案されます。 データ収集、データのプライバシー、分析に関する詳細な情報レターが、データ収集の電子同意とともに、アプリを介して患者に表示されます。 患者は、この調査への参加を受け入れる場合、電子署名を提供することができます。 この調査では、健康状態、QoL データ、および満足度に関する匿名化されたデータが収集されます。 これらのデータは、患者によってのみ収集されます。 医師は、この電子調査（電子同意を含む）にもデータ収集にも関与しません。 患者がデータ収集を拒否した場合、調査には参加しませんが、TavieSkin アプリ モジュールにアクセスすることはできます。

   データの収集と分析に同意 (e-consent) を与えた患者のみが含まれます。 研究の代表性を評価するために、データ収集への同意を拒否した患者の数が理由とともに収集されます。

   データは、治療中のベースラインおよびその後のさまざまな時点で収集されます。 アプリケーションで患者から報告されたデータのみが収集され、分析されます。

   データは、BRAFi/MEKi 治療期間中にのみ収集されます。 患者は、BRAFi/MEKi 治療の最終的な中止の場合、または研究を中止してデータ収集を中止することを決定した場合、研究を中止します。

   患者登録の対象国には、ドイツ、ベルギー、ポルトガル、フランス、スペイン、イタリア、スウェーデンが含まれ、他の EU 諸国からの患者を含める可能性もあります。

   少なくとも 400 人の成人患者 (18 歳以上) が登録されます。 患者数が 200 人に達した時点で、記述的な中間解析を実行できます。

   3.2 人口

   3.2.1 研究対象集団

   (セクションを参照してください: 適格性)

   3.2.2 参加者の募集とフォローアップ

   セクション 3.1 で前述したように、アプリへのアクセスは、チラシとアクティベーション コードを通じて HCP によって提供されます。 BRAF変異切除不能または転移性黒色腫の患者は、その医療提供者（すなわち、 腫瘍専門医、皮膚科医、看護師など) が、定期的な訪問中に TavieSkin アプリを使用します。 医師は、アプリケーションに関するすべての必要な情報を口頭で患者に伝えます。 さらに、書面による情報レター（チラシ）とアプリケーションにアクセスするための手順が、この訪問時に患者に提供されます。 BRAFi/MEKi に関する治療の決定は、この来院前に行われている必要があります。

   3.2.2.1 参加者募集

   電子調査へのアクセスは、データ収集と分析のための電子同意書を読んで署名した患者のアプリケーションを通じて提供されます。 このステップでは、HCP の関与は必要ありません。 患者は、電子同意への署名とデータの報告に関与する唯一のアクターになります。

   注目すべきは、患者は電子調査に参加せずに TavieSkin アプリを使用するという選択肢があることです。

   3.2.2.2 参加者のフォローアップ

   患者は、通常の臨床診療に従って管理および追跡されます。 この研究のために、追加の訪問やフォローアップは必要ありません。

   3.2.2.3 試験期間

   データは、アプリのインストール後、インフォームド コンセントが提供された後、および治療中のその後のさまざまな時点で収集されます。

   データは、BRAFi/MEKi 治療期間中にのみ収集されます。 患者は、BRAFi/MEKi 治療の最終的な中止の場合、または研究を中止してデータ収集を中止することを決定した場合、研究を中止します。

   3.3 試験の結果 (セクションを参照: 結果の測定)

   3.4 データソース

   この研究では、自己報告された測定値のみが評価されます。 すべてのデータは、アプリケーションを通じて患者自身によって完成され、収集されます。 その他のデータは、医療記録や退院ファイルなどの既存のソースを使用して抽出されることはありません。

   データ収集スケジュールは、結果の測定 (時間枠) のセクションに示されています。

   3.5 データ管理

   患者は、アプリケーション プログラミング インターフェイス (API) を介して TAVIE アプリケーションに自分の臨床データを手動で入力します。 データ管理を担当するサービス プロバイダーである MedClinik は、データが確実に匿名化、暗号化、保護された後、TAVIE API から 2 つのデータベースに転送されます。サーバー自体は、データ主体がいる地域に配置されています。

   これらの匿名データベースは、処理と分析のために、保護されたチャネルを介して 3 か月ごとにピエール ファーブルに転送されます。

   3.6 統計上の考慮事項

   3.6.1 サンプルサイズ

   この調査は純粋に説明的なものです。 主な目的は、包含時の患者プロファイルを説明することです。

   テストする仮説がないため、精度/精度 5% で最悪の場合の推定値が 50% になるサンプル サイズを計算します。 少なくとも 384 人の患者のサンプル サイズは、< 5% の精度で患者プロファイルを記述することができます。 これは、この研究の記述目的を満たすのに十分であると考えられました。

   3.6.2 一般的な考慮事項

   統計分析は、文書化された統計分析計画 (SAP) に完全に記述されます。 試験のエンドポイントは、全体および国別に分析されます。 仮説はテストされないため、分析は本質的に記述的になります。 一般に、欠損データは補完されず (日付を除く)、データは完全な事例アプローチに従って分析されます。

   患者の治療パターン、ベースラインの人口統計と臨床的特徴、および治療中止の理由は、要約統計量を使用して説明されます。 カテゴリ変数は、度数とパーセンテージで要約されます。 連続変数は、記述統計 (平均、標準偏差、中央値、25 パーセンタイルと 75 パーセンタイル、最小値と最大値) によって要約されます。 各変数の欠損観測数も報告されます。

   健康関連の生活の質のスコアの変化 (つまり、 （FACT-M）は、ベースラインと各時点で要約されます。 ベースラインからの変化は、反復測定の混合モデル (MMRM) を使用して評価されます。 ベースラインの共変量は、SAP で説明されます。

   イベントデータまでの時間（つまり 治療中止までの時間、QoL 低下の時間）は、Kaplan-Meier 生存曲線を使用して評価されます。 推定生存期間の中央値は、25 パーセンタイルと 75 パーセンタイル、および対応する 95% CI と共に報告されます。 Cox 回帰分析を実行して、事前定義された (ベースライン) 共変量を調整することができます。

   サンプル サイズが適切な場合は、ベースラインでの変数を使用したサブグループ分析を実施できます。

   3.6.3 欠損データ

   研究の性質上、一部の変数について欠損データ (つまり、患者から報告されていないデータ) が観察される場合があります。 一般に、欠損データは補完されず (日付を除く)、データは完全な事例アプローチに従って分析されます。

   3.7 品質管理 データは自己報告であるため、ソース データの検証またはデータ監視の範囲を説明する方法はありません。 ただし、データの品質は自動クエリを使用して保証されます。つまり、患者が無効なデータまたは範囲外の値を入力すると、ポップアップまたは無効なデータに警告メッセージが自動的に追加されます。

   3.8 調査方法の制限

   この研究の主な制限は、応答バイアスです。 個人が何らかの現象の自己評価尺度を提供するときに発生します。 適切な測定とは何かについての誤解から、調査が匿名であっても、回答者が調査で「見栄えを良くしたい」という社会的望ましさのバイアスに至るまで、個人が自己評価された行動の偏った推定を提供する理由はたくさんあります。 .

   2 番目の制限は、選択バイアスです。 TavieSkin アプリにアクセスできる患者のみを調査に含めることができました。 モバイルまたはタブレットにアクセスできない患者は、この調査に参加できませんでした。 アプリにアクセスできる患者の人口統計および健康状態は、TavieSkin アプリにアクセスできない、または使用したくない患者とは異なる場合があります。

   その他の制限には、欠落しているデータや未完了のアンケートの数も含まれます。 調査には HCP が関与していないため、欠落しているデータの唯一のリマインダーは、アプリケーションを介して処理できます。ただし、リマインダーまたは通知は敬意を持って送信する必要があり、患者がいつでも無効にすることができます。

   3.9 試験管理

   3.9.1 スポンサー

   Pierre Fabre Médicament は、この研究のスポンサーを務めます。 ピエール ファーブル (データ管理者として) は、MedClinik 社 (データ処理者) がデータ管理を実施し、適用されるすべての規制ガイドラインおよび法律に準拠していることを適切に監視する責任があります。

   観測計画と SAP に従って統計分析を実施するのは、ピエール ファーブルの責任です。

   3.9.2 データ管理を担当するサービス プロバイダー

   MedClinik は、TavieSkin サービスを開発および維持するデジタル ソリューション プロバイダーです。 サービスの一環として、Medclinik は TAVIE プラットフォームを通じて、この調査に必要なデータを収集します。 Pierre Fabre から要求されたデータに従ってデータを安全に収集し、ホストすることは、MedClinik の責任です。 MedClinik は、分析のために匿名化されたデータを抽出してピエール ファーブルに送信します。 患者アンケートで収集されたデータのみがピエール ファーブルに送信されます。

4. 被験者の保護と地域の規制面

   4.1 倫理

   この研究は、国際薬剤疫学協会 (ISPE) が発行した医薬品疫学の適正な実施 (GPP) のガイドライン、ヘルシンキ宣言とその修正、欧州連合の一般データ保護規則 (EU GDPR)、および該当する国内ガイドラインに基づいて実施されます。 .

   4.2 独立した倫理委員会または機関の審査委員会 (IEC/IRB)

   地域の規制に準拠し、特定のサイトで患者を登録する前に、観察計画は関連文書 (インフォームド コンセント フォーム [ICF] など) と共に、レビューのために担当の IRB/IEC に提出されます。 観測計画に大幅な変更が行われる前に、現地の規制と一致する方法で、関連する IRB/IEC に修正が提出されます。 関連する安全性情報は、現地の規制および要件に従って、研究の過程で関連するIECに提出されます。

   この調査は、IRB/IEC が最終観察計画、ICF の完全な承認を与え、スポンサーがこの承認のコピーを受け取った後にのみ実施されます。

   調査に参加する前に、ICF (電子同意) に患者が署名する必要があります。

   4.3 個人データのプライバシー

   患者記録の機密性は常に保持されます。 すべての研究レポートには集計データのみが含まれ、個々の患者を特定するものではありません。 治験依頼者は、治験中に患者を特定する情報を受け取ることはありません。

   患者の機密性を維持するために、各患者には研究登録時に一意の患者 ID が割り当てられます。 この患者 ID は、データ分析とレポートの目的で、患者名の代わりに使用されます。 すべての関係者は、患者の個人データを確実に保護し、患者の名前やその他の識別子 (例: イニシャル、完全な生年月日、住所など）は、法律で義務付けられている場合を除き、研究フォーム、レポート、出版物、またはその他の開示に記載されています。 各国の現地の規制に従って、患者はデータ処理手順について通知され、同意が求められます。 患者データの取得、転送、処理、および保存では、データ保護とプライバシーに関する規制が遵守されます。

   ピエール ファーブル メディカメント (PFM) は、研究のスポンサーおよびデータ管理者として、欧州議会および理事会の 2016 年 4 月 27 日の規則 2016/679/EU の保護に関する規定に従って、個人データの処理に責任を負います。個人データの処理およびそのようなデータの自由な移動 (GDPR) に関する自然人。収集されたデータは健康分野の研究目的であり、処理の法的根拠はデータ管理者の正当な利益です。

   この調査のコンテキスト内で、個人データを収集して処理する場合があります。 MedClinik は、欧州一般データ保護規則 (GDPR) を含む、個人データに関するすべての規則を遵守します。

   MedClinik は、研究に厳密に必要な個人データのみを収集し、適切な技術的および組織的措置を講じて、不正な開示またはアクセスから個人データを確実に保護し、研究終了後、限定された一定期間のみ個人データを保持します。

   個人データに対する参加者の権利は次のとおりです。

   • 個人データへのアクセス権。
   • 間違いがあった場合に個人データを修正する権利。
   • 処理を制限する権利。
   • 個人データの処理に異議を唱える権利。

   収集された個人情報は、調査のために MedClinik が保管するコンピュータ化されたファイルに保存されます。 この情報は 15 年間保存され、分析を行う目的で PF が使用するために予約されています。

   個人データの処理に関するお問い合わせ、または権利の行使については、参加者は MedClinik に電子メールで連絡することができます: tavieskin@tavierx.net または電子メールでピエール ファーブルのデータ保護責任者: dpofr@pierre-fabre.com

   この調査は安全なサーバーを介して実行されます。このサーバーに保持されているすべての情報は、外部ソースから保護されています。

5. 有害事象/有害反応の管理と報告

注意すべきことは、この研究は製品の安全性プロファイルを分析することを目的としていない.

本調査は、アプリを通じて消費者から収集したデータを二次利用するものです。

したがって、所轄官庁への個々の症例の安全性報告の形で疑わしい副作用を提出する必要はありません。

7 研究結果の普及と伝達に関する計画 (該当する場合)

最終研究報告書は、データ収集の終了から 12 か月以内に作成されます。 ピエール ファーブルは、この研究から生じるプレゼンテーションおよび/または出版物の責任を負います。

この研究の結果の出版は、ピエール ファーブルの出版ポリシーと一致し、生物医学ジャーナルに提出される原稿の統一要件: 国際医学ジャーナル編集者委員会 (ICMJE) の生物医学出版のための執筆と編集、4 月に更新されたものに従う必要があります。 2010年。

すべての報告は、STROBE (疫学における観察研究の報告の強化) イニシアチブのチェックリストと一致します。

8 規制上の考慮事項

8.1 守秘義務

研究の目的、すべての情報、または研究または研究された製品に関連するデータは、本契約の期間中に請負業者および/またはその協力者に提供され、研究のすべての結果 (以下、まとめて「情報」と呼びます) は、請負業者および/またはその協力者によって無期限に機密が保持されます。

さらに、すべての情報は、契約者が本契約に記載されている以外の目的で使用することはありません。

ただし、上記の義務は以下には適用されません。

• 契約者への開示時点で公知である情報、
• 開示後、契約者の過失によらず公知となった情報
• 請負業者が有能な証拠によって立証できる情報で、本契約に基づく開示前に所有していたものであり、守秘義務の下で直接または間接的に PFM から取得したものではない
• その後、秘密保持義務を負うことなく第三者から合法的に取得された情報であり、当該第三者が秘密保持義務に基づいて直接的または間接的に PFM から取得したものではない情報。

請負業者および/またはその協力者は、PFM の事前の書面による同意なしに、研究またはその結果に関する書面または口頭による出版または連絡を行ってはなりません。

8.2 結果の性質

研究の結果は、PIERRE FABRE MEDICAMENT の独占的所有権および PIERRE FABRE MEDICAMENT となるものとし、および/または被指名人は、フランスおよび世界中で同じものを自由に使用できるものとします。

そのような所有権は、データ、特許可能または特許不可能な発明、ノウハウ、および研究から生じる発明に適用されるものとします。

8.3 アーカイブ

調査文書を調査完了後少なくとも 15 年間保管することは、スポンサーの責任です。

9 参考文献 (「参考文献」セクションを参照)