不可切除或转移性 BRAFV600E 突变黑色素瘤患者靶向治疗的前瞻性观察研究 (TavieSkin)

1. 背景和理由

   1.1 背景

   黑色素瘤：疾病和管理方案概述 黑色素瘤是最具侵袭性的癌症之一，导致大多数皮肤癌死亡（Miller，2006 年；Potrony，2015 年；Ryu，2017 年），转移的存在预示着生存率低下。 在欧洲，BRAF V600 阳性突变存在于 40%-60% 的转移性黑色素瘤病例中（Moreau，2012 年；Rutkowsi，2014 年；Arance Fernández，2015 年；Picard，2014 年；Colombino，2013 年），其中 V600E 变体是最常见（在高达 90% 的 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤中）。 BRAF 突变与发病年龄较小、黑素细胞痣数量较多、黑色素瘤位于躯干区域和皮肤间歇性暴露于紫外线有关（Rutkowski，2014；Colombino，2013；Carlino，2014；Ekedahl，2013；Long，2011） .

   尽管黑色素瘤的死亡率在过去几十年有所下降，但存活率因诊断时的疾病阶段而异。 诊断为局部肿瘤的患者的 5 年生存率超过 90%，III 期为 24% 至 88%，IV 期为 10-25%（Svedman，2016 年；Schoffer，2016 年；Jochems，1990 年；Gershenwald，2017 年）。 随着疾病的进展，这种疾病的发病率不断增加，患者的健康相关生活质量 (HRQoL) (Hinz, 2014) 大幅下降，这使得转移性黑色素瘤的管理成为一个关键的公共卫生问题。

   在欧洲，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南是指导黑色素瘤患者临床管理的最重要的国际治疗指南。 它们还构成了制定地方/国家特定指南和治疗方案的基础。 这些指南最近已更新（Michielin，2019）。 新的治疗策略，如免疫疗法（细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 [CTLA-4] 抑制剂和程序性细胞死亡 1 [PD-1] 抑制剂）和选择性 BRAF 抑制剂被认为是黑色素瘤全身治疗的支柱。 对于 BRAFV600 突变阳性肿瘤，根据患者特征，推荐免疫疗法或 BRAF/MEK 抑制剂组合。 在二线，选择取决于一线使用的策略。 如果不在一线设置中使用，BRAFis/MEKis 是主要选项。 没有关于使用一种 BRAF 或 MEK 抑制剂优于另一种的具体建议。

   癌症中的移动健康应用程序 黑色素瘤的并发症及其治疗很常见。 许多患者在接受免疫疗法或靶向疗法后会出现副作用。 这些导致发病率和死亡率以及社区或医院环境中资源利用率的增加。 黑色素瘤的并发症及其治疗通常是可以预测的（发烧、胃肠道症状、皮肤反应和药物特异性作用）。 患者教育可能有助于提高对护理途径的依从性，特别是如果根据个人需求量身定制的话（Osborn，2019 年）。 因此，在日益数字化的医疗保健系统的背景下，值得考虑移动医疗应用程序 (mHealth) 在临床护理、患者教育和治疗安全方面的作用。

   移动医疗 (mHealth) 实际上是更广泛的“eHealth”运动的一部分，它使用计算机、手机、移动健康应用程序和患者监视器等技术来提供健康服务和信息。 移动医疗和电子医疗都可以帮助提供者获得改善医疗保健结果和降低成本所需的信息。 基于 mHealth 应用程序的干预研究表明，它们可用于改变与健康相关的行为（McKay，2018 年），例如服药依从性（Haase，2017 年），但使用它们的经济证据有限（Iribarren，2017 年）。

   1.2 学习理性

   为了在日常生活中支持转移性黑色素瘤患者，皮尔法伯开发了一种名为 TavieSkin 的数字化解决方案，专用于所有接受“任何”靶向治疗的 BRAF 突变、不可切除或转移性黑色素瘤患者。 该应用有望扩展到其他疗法，包括免疫疗法。

   TavieSkin 应用程序的目的是 (i) 通过虚拟护士指导向患者提供有关疾病和药物的必要信息和教育支持，(ii) 通过推送通知跟踪全天服用的药物，旨在提高依从性，(iii) 使用虚拟护士指导和副作用库帮助患者识别副作用，以及 (iv) 通过生活方式干预、健康追踪器和实时指导，使他们参与可持续的健康行为.

   如果需要，TavieSkin 应用程序允许为医疗保健提供者 (HCP) 提供一份报告，总结应用程序中收集并在就诊之前生成的临床和生活方式数据。 目标是通过促进患者随访来优化在诊所花费的时间。

   根据药品和保健产品监管机构 (MHRA) 指南，此移动应用程序不能被视为医疗设备。 归类为医疗设备的健康移动应用程序被定义为从人或诊断设备收集数据的软件，例如饮食、心跳或血糖水平，然后分析和解释数据以进行诊断、开药或推荐治疗。 这无论如何都是 TavieSkin 应用程序的目标。 主治医师或 HCP 仍然是唯一有资格管理患者及其疾病的人。

   最后，一项患者调查将纳入 TavieSkin 应用程序，以评估治疗中与健康相关的生活质量（ HRQoL ）以及患者对黑色素瘤处方药和应用程序的满意度。 本次调查的目的是描述 TavieSkin 应用程序用户的概况、他们在靶向治疗下的生活质量和日常活动障碍。

2. 学习目标

   2.1 主要目标

   本次调查的主要目的是描述接受靶向治疗 (BRAFi/MEKi) 和使用 TavieSkin 应用程序治疗的不可切除或转移性 BRAF 突变黑色素瘤患者的人口统计学和临床​​特征。

   2.2 次要目标

   调查的次要目标包括：

   • 评估 TavieSkin 应用程序在接受 BRAFi/MEKi 联合治疗的不可切除或转移性 BRAF 突变黑色素瘤患者中的使用；
   • 评估使用 TavieSkin 应用程序的患者的治疗依从性，包括治疗中断或永久停药；
   • 使用 TavieSkin 应用程序 (FACT-M) 评估患者的健康相关生活质量；
   • 评估治疗期间的工作效率和活动障碍
   • 评估患者对 TavieSkin 应用程序的满意度；
   • 评估患者对治疗的满意度。

3. 研究方法

   3.1 研究设计 这项前瞻性纵向调查将在欧洲进行，以使用专为接受靶向治疗的伴随患者设计的 TavieSkin 应用程序来表征 BRAF 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

   迄今为止，在常规实践中有三种 BRAFi/MEKi 组合可用于治疗 BRAF 突变的不可切除或转移性黑色素瘤。 调查不提供或推荐任何治疗或程序；所有关于治疗的决定均由主治医生根据他们的惯常做法自行决定。

   访问 TavieSkin 应用程序 启动任何 BRAFi/MEKi 组合的患者将被其医疗保健提供者 (HCP)（即 肿瘤学家、皮肤科医生、护士……）。 HCP 会给患者一个印在传单上的激活码。 传单将提供有关应用程序和安装程序的详细信息。 然后患者将能够安装该应用程序并使用传单上提供的激活码激活它。

   访问电子调查一旦患者安装并开始使用该应用程序，将通过该应用程序向患者建议电子调查。 关于数据收集、数据隐私和分析的详细信息函将通过该应用程序显示给患者，并附有数据收集的电子同意书。 如果患者同意参与此调查，则他/她将能够提供电子签名。 该调查将收集有关健康状况、QoL 数据和满意度的匿名数据。 这些数据将仅由患者收集。 医生将不会参与此电子调查（包括电子同意书），也不会参与数据收集。 如果患者拒绝数据收集，则他/她将不会参加调查，但他/她仍然可以访问 TavieSkin 应用程序模块。

   仅包括同意（电子同意）数据收集和分析的患者。 将收集拒绝同意数据收集的患者人数及其原因，以评估研究的代表性。

   将在基线和治疗期间不同的后续时间点收集数据。 只有患者在应用程序中报告的数据才会被收集和分析。

   仅在 BRAFi/MEKi 治疗期间收集数据。 如果患者最终退出 BRAFi/MEKi 治疗，或者如果他/她决定退出研究并停止数据收集，则患者将停止研究。

   患者入组的目标国家将包括德国、比利时、葡萄牙、法国、西班牙、意大利和瑞典，还可能包括来自其他欧盟国家的患者。

   至少将招募 400 名成年患者（≥18 岁）。 当患者数量达到 200 名患者时，可以进行描述性中期分析。

   3.2 人口

   3.2.1 研究人群

   （参见部分：资格）

   3.2.2 参与者招募和跟进

   如上文第 3.1 节所述，HCP 将通过传单和激活码提供对应用程序的访问。 BRAF 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者将由其医疗保健提供者邀请（即 肿瘤科医生、皮肤科医生、护士……）在例行就诊期间使用 TavieSkin 应用程序。 医生将向患者口头传达有关该应用程序的所有必要信息。 此外，将在此次就诊时向患者提供书面信息函（传单）和访问应用程序的程序。 关于 BRAFi/MEKi 的治疗决定必须在这次就诊之前做出。

   3.2.2.1 参与者招募

   电子调查的访问权限将通过应用程序提供给已阅读并签署数据收集和分析电子同意书的患者。 此步骤不需要 HCP 的参与。 患者将是参与签署电子同意书和报告数据的唯一参与者。

   值得注意的是，患者可以选择使用 TavieSkin 应用程序，而无需参与电子调查。

   3.2.2.2 参与者跟进

   患者将按照常规临床实践进行管理和随访。 为了这项研究，不需要额外的访问或任何后续行动。

   3.2.2.3 学习时间

   将在安装应用程序并提供知情同意后以及治疗期间的不同后续时间点收集数据。

   仅在 BRAFi/MEKi 治疗期间收集数据。 如果患者最终退出 BRAFi/MEKi 治疗，或者如果他/她决定退出研究并停止数据收集，则患者将停止研究。

   3.3 研究结果（见部分：结果测量）

   3.4 数据来源

   该研究将仅评估自我报告的措施。 所有数据将由患者通过应用程序自行完成和收集。 不会使用其他现有来源（例如医疗记录或出院文件）提取其他数据。

   数据收集时间表在“结果测量（时间范围）”部分中介绍。

   3.5 数据管理

   患者将通过应用程序编程接口 (API) 在 TAVIE 应用程序中手动输入他们的临床数据。 负责数据管理的服务提供商 MedClinik 将确保数据经过匿名、加密和保护，然后从 TAVIE API 传输到两个数据库：一个结构化查询语言 (SQL) 数据库和一个位于专用数据库上的非 SQL 数据库 (MongoDB)服务器，它们本身位于数据主体所在的区域。

   这些匿名数据库将每 3 个月通过安全通道传输到皮尔法伯进行处理和分析。

   3.6 统计考虑

   3.6.1 样本量

   本调查纯粹是描述性的。 主要目标是描述纳入时的患者概况。

   由于没有要检验的假设，我们计算出最坏情况估计的样本量为 50%，精确度/准确度为 5%。 至少 384 名患者的样本量将能够以 < 5% 的精度描述患者概况。 这被认为足以满足本研究的描述性目标。

   3.6.2 一般注意事项

   统计分析将在书面统计分析计划 (SAP) 中进行全面描述。 研究终点将按国家和地区进行整体分析。 分析本质上是描述性的，因为不会检验任何假设。 一般来说，缺失数据不会被估算（日期除外），数据将根据完整个案方法进行分析。

   将使用汇总统计描述患者的治疗模式、基线人口统计学和临床​​特征以及治疗中止的原因。 分类变量将按频率和百分比进行总结。 连续变量将通过描述性统计（平均值和标准差、中位数、第 25 个和第 75 个百分位数、最小值和最大值）进行总结。 还将报告每个变量的缺失观察值的数量。

   与健康相关的生活质量评分的变化（即 (FACT-M) 将在基线和每个时间点进行总结。 将使用重复测量的混合模型 (MMRM) 评估相对于基线的变化。 基线协变量将在 SAP 中进行描述。

   事件数据的时间（即 停止治疗的时间、QoL 恶化的时间）将使用 Kaplan-Meier 生存曲线进行评估。 将报告中位生存估计值以及第 25 个和第 75 个百分位数以及相应的 95% CI。 可以执行 Cox 回归分析以针对预定义的（基线）协变量进行调整。

   如果样本量足够，可以使用基线变量进行亚组分析。

   3.6.3 缺失数据

   由于研究的性质，可能会观察到某些变量的缺失数据（即患者未报告的数据）。 一般来说，缺失数据不会被估算（日期除外），数据将根据完整个案方法进行分析。

   3.7 质量控制 数据是自我报告的，因此无法描述源数据验证或数据监控的程度。 但是，将使用自动查询确保数据质量，即输入无效数据或超出范围的值的患者，弹出窗口或将自动向无效数据附加警告消息。

   3.8 研究方法的局限性

   这项研究的主要局限性是反应偏倚。 当个人提供对某些现象的自我评估措施时，就会发生这种情况。 个人可能会对自我评估行为做出有偏见的估计有很多原因，从对什么是适当的衡量标准的误解到社会期望偏差，即使调查是匿名的，受访者也希望在调查中“看起来不错” .

   第二个限制是选择偏差。 只有能够访问 TavieSkin 应用程序的患者才能被纳入调查。 无法使用手机或平板电脑的患者无法参与本次调查。 有权访问该应用程序的患者的人口统计数据和健康状况可能与无法访问或不想使用 TavieSkin 应用程序的患者不同。

   其他限制还包括缺失数据或未完成问卷的数量。 由于调查不涉及 HCP，因此唯一可能的缺失数据提醒可以通过应用程序处理；但是，必须以尊重的方式发送提醒或通知，并且患者可以随时将其停用。

   3.9 研究管理

   3.9.1 赞助商

   Pierre Fabre Médicament 将担任这项研究的赞助商。 皮尔法伯（作为数据控制者）有责任确保对 MedClinik 公司（数据处理者）进行适当监督以进行数据管理并遵守所有适用的监管准则和法律。

   皮尔法伯负责根据观测计划和 SAP 进行统计分析。

   3.9.2 负责数据管理的服务提供商

   MedClinik 是开发和维护 TavieSkin 服务的数字解决方案提供商。 作为服务的一部分，Medclinik 将通过 TAVIE 平台收集本次调查所需的数据。 MedClinik 有责任根据皮尔法伯要求的数据安全地收集和托管数据。 MedClinik 将提取匿名数据并发送给皮尔法伯进行分析。 只有在患者问卷中收集的数据才会发送给皮尔法伯。

4. 人类受试者的保护和地方监管方面

   4.1 伦理

   本研究将根据国际药物流行病学学会 (ISPE) 发布的良好药物流行病学规范 (GPP) 指南、赫尔辛基宣言及其修正案、欧盟通用数据保护条例 (EU GDPR) 和任何适用的国家指南进行.

   4.2 独立伦理委员会或机构审查委员会 (IEC/IRB)

   根据当地法规，在给定地点招募患者之前，观察计划将连同其相关文件（例如，知情同意书 [ICF]）提交给负责的 IRB/IEC 以供审查。 在对观测计划进行任何实质性更改之前，修正案也将以符合当地法规的方式提交给相关的 IRB/IEC。 在研究过程中，将根据当地法规和要求将相关安全信息提交给相关的 IEC。

   只有在 IRB/IEC 完全批准最终观察计划、ICF 并且申办者已收到该批准的副本后，才会开展这项研究。

   患者在参与调查之前必须签署 ICF（电子同意书）。

   4.3 个人数据的隐私

   患者记录的机密性将始终得到维护。 所有研究报告将仅包含汇总数据，不会识别个别患者。 在研究期间，主办方绝不会收到患者身份信息。

   为了维护患者的机密性，每位患者将在研究登记时分配一个唯一的患者标识符。 出于数据分析和报告的目的，将使用此患者标识符代替患者姓名。 各方将确保保护患者个人数据，不会包括患者姓名或其他标识符（即 首字母、完整出生日期、地址等）在任何研究表格、报告、出版物或任何其他披露中，除非法律要求。 根据每个国家/地区的当地法规，患者将被告知数据处理程序并征得他们的同意。 在获取、转发、处理和存储患者数据时，将遵守数据保护和隐私法规。

   Pierre Fabre Medicament (PFM) 作为研究的赞助商和数据控制者负责根据欧洲议会和理事会 2016 年 4 月 27 日关于保护自然人关于个人数据的处理和此类数据的自由流动 (GDPR)，收集的数据用于健康领域的研究目的，处理的法律依据是数据控制者的合法利益。

   在本研究的范围内，我们可能会收集和处理个人数据。 MedClinik 将遵守有关个人数据的所有法规，包括欧洲通用数据保护法规 (GDPR)。

   MedClinik 将仅收集研究严格需要的个人数据，将实施适当的技术和组织措施以确保保护个人数据免遭未经授权的披露或访问，将仅在研究结束后的有限和固定期限内保留个人数据。

   参与者对个人数据的权利是：

   • 访问其个人数据的权利；
   • 在出现错误时更正其个人数据的权利；
   • 限制处理的权利；
   • 反对处理其个人数据的权利；

   收集的个人信息将保存在 MedClinik 为调查保存的计算机化文件中。 此信息将存储 15 年，并保留供 PF 用于进行分析。

   有关个人数据处理或行使权利的任何查询，参与者可以通过电子邮件联系 MedClinik：tavieskin@tavierx.net 或通过电子邮件联系 Pierre Fabre 的数据保护官：dpofr@pierre-fabre.com

   该调查通过安全服务器运行；此服务器上保存的所有信息都受到保护，不受外部来源的影响。

5. 不良事件/不良反应的管理和报告

需要注意的是，本研究的目的不是分析产品的安全性。

该调查基于对通过应用程序从消费者那里收集的数据的二次使用。

因此，不需要以个案安全报告的形式向主管部门提交疑似不良反应。

7 传播和交流研究结果的计划（如果适用）

最终研究报告将在数据收集结束后的 12 个月内准备好。 皮尔法伯负责本研究产生的任何陈述和/或出版物。

本研究结果的任何发表都必须符合皮尔法伯的发表政策，并遵循提交给生物医学期刊的手稿的统一要求：国际医学期刊编辑委员会 (ICMJE) 生物医学出版物的写作和编辑，4 月更新2010.

所有报告都将与 STROBE（加强流行病学观察研究报告）倡议清单一致。

8 监管注意事项

8.1 保密

研究的目的、与研究相关的所有信息或数据或在本协议期限内提供给承包商和/或其合作者的任何研究产品以及研究的所有结果（以下统称为“信息”）将由承包商和/或其合作者无限期保密。

此外，承包商不得将所有信息用于本协议所述目的之外的任何其他目的。

但是，上述义务不适用于：

• 在向承包商披露时属于公众知识一部分的信息，
• 信息，在披露后，由于承包商的过错而成为公众知识的一部分
• 承包商可以通过有效证据确定的信息在根据本协议披露之前由其拥有，并且不是根据保密义务直接或间接从 PFM 获得的
• 随后从没有任何保密义务的第三方合法获得的信息，并且不是由该第三方根据保密义务直接或间接从 PFM 获得的信息。

未经 PFM 事先书面同意，承包商和/或其合作者不得以书面或口头形式发表与研究或其结果相关的任何出版物或通讯。

8.2 结果的性质

研究结果应为 PIERRE FABRE MEDICAMENT 的独家所有，PIERRE FABRE MEDICAMENT 和/或任何指定人员应在法国和世界范围内免费使用。

此类所有权应适用于任何数据、可申请专利或不可申请专利的发明、专有技术以及研究产生的任何发明。

8.3 归档

发起人有责任在完成调查后将调查文件存档至少 15 年。

9 参考文献（参见部分：参考文献）