2 歳から 2 歳までの男の子のバモロロンを評価する研究
2 歳から 2 歳までの男児におけるバモロロンの安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、および探索的有効性を評価するための第 II 相非盲検複数回投与試験
調査の概要
詳細な説明
この第 II 相試験は、2.0 mg/kg および 6.0 mg/kg の 1 日用量で経口投与されたバモロロンの安全性、忍容性、PK、PD、臨床効果、行動および神経心理学、身体機能を評価する非盲検の複数回投与試験です。 2歳から4歳未満のステロイド未使用の男児、およびDMDで7歳から18歳未満のグルココルチコイド治療および現在治療を受けていない男児における3か月の治療期間中のkg。
この研究は、5週間の治療前スクリーニング期間で構成されています。 1日間の治療前ベースライン期間; 3 か月の非盲検治療期間 (1 ~ 12 週)。試験終了時にさらなるバモロロンまたは標準治療(SoC)グルココルチコイド治療に直接移行しない被験者のための4週間の非盲検用量漸減期間(13〜16週)。
被験者は、書面によるインフォームドコンセントが得られた時点で、スクリーニング訪問時に研究に登録されます。
2歳から4歳未満の年齢グループ内で、最初の10人の適格な被験者が、ベースラインの1日目の訪問で2.0 mg/kg/日の治療グループに割り当てられます。 その後の 10 人の適格な被験者は、ベースラインの 1 日目の来院時に 6.0 mg/kg/日の治療群に割り当てられます。
コルチコステロイド治療および未治療の両方の7歳から18歳未満の年齢グループ内で、最初の12人の適格な被験者は、ベースラインの1日目の訪問で2.0 mg / kg /日の治療グループに割り当てられます。 その後の12人の適格な被験者は、ベースラインの1日目の訪問で6.0 mg / kg /日の治療グループに割り当てられます。
2 mg/kg の各年齢グループの最初の 6 人の被験者は、PK/安全性慣らしコホートとして機能します。 PK 評価は 2 週目に実施され、治療の最初の 4 週間の安全性評価とともに、これは、その後の患者に 2 および 6 mg/kg/日を使用するかどうか、または用量調整を行うかどうかを確認するための基礎となります。 2 つの年齢グループのいずれの患者でも、過剰または過小暴露を避ける必要があります。
グルココルチコイドで治療された7歳から18歳未満の年齢グループの被験者は、DMDに対するSoCグルココルチコイド療法の最終用量を、ベースライン-1日目、バモロロン治験薬の初回投与前の24時間以内に服用します。
両方の年齢グループのすべての被験者は、治療期間1日目に割り当てられたバモロロン治療を開始し、3か月の治療期間中(1〜12週)、割り当てられたバモロロン治療を受け続けます。
3か月の治療期間(12週目)の終わりに、被験者には、可能であれば、拡大アクセスまたは人道的使用プログラムでバモロロンを受け取るか、DMDのSoC治療に移行するか(グルココルチコイドを含む場合があります)のオプションが与えられます。 VBP15-006 を完了し、拡大アクセスまたは人道的使用プログラムに直接登録するか、SoC 糖質コルチコイド治療に直接移行する被験者は、拡大アクセスまたは人道的使用プログラムに参加する前、または SoC 糖質コルチコイド治療を開始する前に、バモロロンの用量を減らす必要はありません。 さらなるバモロロンまたはSoCグルココルチコイド治療に直接移行しないすべての被験者は、4週間の非盲検用量漸減期間を開始し、その間、研究薬の用量は徐々に減少および中止されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
アクセスの拡大
連絡先と場所
研究場所
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Montreal、カナダ、H4A 3J1
- Montreal Childrens Hospital
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Alberta
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Calgary、Alberta、カナダ、AB T3B 6A8
- Alberta'S Children Hospital
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、カナダ、V6H 3N1
- British Columbia Children's Hospital
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Ontario
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Ottawa、Ontario、カナダ、K1H 8L1
- Children's Hospital of Eastern Ontario
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Toronto、Ontario、カナダ、M5G 1X8
- The Hospital for Sick Children
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 被験者の親または法定後見人は、書面によるインフォームド コンセントおよび医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律 (HIPAA) の承認を、該当する場合、研究関連の手続きの前に提供しました。参加者は、現地の要件に従って、書面または口頭で同意するよう求められます。
-被験者は、中央で確認された(TRiNDS中央遺伝カウンセラーによって)次のように定義されたDMDの診断を受けています:
- 完全なジストロフィン欠損症を示すジストロフィン免疫蛍光および/または免疫ブロット、および典型的なDMDと一致する臨床像、または
- DMD遺伝子内の識別可能な変異(1つまたは複数のエクソンの欠失/重複)、リーディングフレームが「アウトオブフレーム」として予測可能であり、臨床像が典型的なDMDと一致している、または
- ジストロフィンタンパク質の産生を妨げると予想される変化(点突然変異、重複、その他)を示す完全なジストロフィン遺伝子配列決定(すなわち、ナンセンス突然変異、下流終止コドンにつながる欠失/重複)、および典型的なDMDと一致する臨床像;
- 被験者は男性で、研究への登録時の年齢が2歳から4歳未満、または7歳から18歳未満です。
- 7歳から18歳未満で、DMDの治療のために現在標準治療グルココルチコイドを服用している場合、被験者は研究に登録する前の少なくとも3か月間、安定用量で標準治療グルココルチコイドを服用しており、同じ安定用量を継続しますベースラインの1日目の訪問の日までレジメン。 [注: 吸入および/または局所グルココルチコイドは、最後の使用が登録の少なくとも 4 週間前である場合、または登録の少なくとも 4 週間前から安定した用量で投与され、安定した用量レジメンで使用されることが予想される場合に許可されます。研究];
- 7歳から18歳未満で、現在グルココルチコイド治療を受けていない場合、被験者は登録前の少なくとも3か月間、経口グルココルチコイドまたは他の経口免疫抑制剤を受けていません。 [注: 吸入および/または局所グルココルチコイドは、最後の使用が登録の少なくとも 4 週間前である場合、または登録の少なくとも 4 週間前から安定した用量で投与され、安定した用量レジメンで使用されることが予想される場合に許可されます。研究];
- -治験責任医師の意見では、臨床検査結果はスクリーニング来院時に正常範囲内であるか、異常である場合は臨床的に重要ではありません。 [注:血清ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、クレアチニン、および総ビリルビンはすべて、スクリーニング来院時に正常範囲の上限以下でなければなりません。 臨床的に重要であると考えられる異常なビタミンDレベルは、被験者を参加から除外しません];
被験者は以下によって決定される水痘免疫の証拠を持っています:
- -水痘に対するIgG抗体の存在、スクリーニング期間中に収集された血液からの地元の検査室からの陽性検査結果によって記録された;また
- スクリーニング訪問時に提供された、被験者が免疫の血清学的証拠の有無にかかわらず、水痘ワクチンを2回接種したことを示す文書; 2 回の予防接種のうち 2 回目は、投与群への割り当ての少なくとも 14 日前に行われている必要があります。
- -被験者および親/保護者は、予定された訪問、治験薬投与計画、および治験手順を喜んで順守することができます。
除外基準:
- 被験者は、重大な腎障害または肝障害、真性糖尿病または免疫抑制の現在または既往歴があります。
- 被験者は、現在または慢性の全身性真菌またはウイルス感染の病歴があります;
- -被験者は、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン(カンレノエートカリウム)、プロレノン(プロレノエートカリウム)、またはメクスレノン(メクスレノエートカリウム)などのミネラルコルチコイド受容体剤を使用したことがあります登録前の4週間;
- 被験者は原発性高アルドステロン症の病歴があります;
- 被験者は症候性心筋症の証拠を持っています[注:調査時の無症候性心臓異常は除外されません];
- 2歳から4歳未満の場合、対象は経口グルココルチコイドまたは他の免疫抑制剤で現在治療を受けているか、以前に治療を受けていた[注:経口グルココルチコイドまたはその他の経口免疫抑制剤の過去の一時的な使用は、累積で1か月以内であり、最後の登録の少なくとも 3 か月前に使用した場合、不耐性のために中止されない限り、ケースバイケースで資格があると見なされます。 吸入および/または局所グルココルチコイドは、最後の使用が登録の少なくとも4週間前である場合、または登録の少なくとも4週間前から安定した用量で投与され、研究期間中安定した用量レジメンで使用されることが予想される場合に許可されます] ;
- -被験者は、治験薬またはその成分のいずれかにアレルギーまたは過敏症を持っています;
- -被験者は登録前の4週間以内にイデベノンを使用しました;
- 治験責任医師の意見では、被験者は研究への参加を妨げる深刻な行動または認知の問題を抱えています。
- 治験責任医師の意見では、被験者は安全性に影響を与える可能性のある以前または進行中の病状、病歴、身体所見、または検査室の異常を有し、治療およびフォローアップが正しく完了する可能性が低く、または研究結果の評価を損なう可能性があります。
- -被験者は、筋肉の強さと機能に影響を与える可能性のあるハーブ療法とサプリメントを服用している(または登録前4週間以内に服用した)(例:コエンザイムQ10、クレアチンなど);
- -被験者は、Exondys51、Exondys53、Exondys45、Viltepso、およびTranslarnaを含む、DMDに指示された薬を服用している(または登録前3か月以内に服用した);
- -被験者は、試験薬の最初の投与前の14日以内に生弱毒化ワクチンを投与されました;
- -被験者は現在、他の治験薬を服用しているか、登録前3か月以内に他の治験薬を服用しています;
- -被験者は以前にVBP15-006研究または他のバモロロン研究に登録されています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:非ランダム化
- 介入モデル:順次割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:治療グループ 1
治療グループ 1 の患者は 2 歳以上 4 歳未満であり、研究期間中 2.0 mg/kg/日のバモロロンを投与されます。
治療グループ 1 は治療グループ 2 より前に登録されます。
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12週間のバモロロンの経口投与。
他の名前:
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実験的:治療グループ 2
治療グループ 2 の患者は 2 歳以上 4 歳未満であり、研究期間中 6.0 mg/kg/日のバモロロンを投与されます。
治療グループ 2 は治療グループ 1 の後に登録されます。
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12週間のバモロロンの経口投与。
他の名前:
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実験的:治療グループ 3
治療グループ 3 の患者は 7 歳以上 18 歳未満であり、入院時にステロイドを未治療でなければなりません。
治療グループ 3 には、研究期間中 2.0 mg/kg/日のバモロロンが投与されます。
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12週間のバモロロンの経口投与。
他の名前:
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実験的:治療グループ 6
治療グループ 6 の患者は 7 歳以上 18 歳未満であり、登録前 3 か月間安定した用量のステロイドを投与されていなければなりません。
治療グループ 6 には、研究期間中、バモロロンを 6.0 mg/kg/日で投与します。
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12週間のバモロロンの経口投与。
他の名前:
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実験的:治療グループ 4
治療グループ 4 の患者は 7 歳以上 18 歳未満であり、入院時にステロイドを未治療でなければなりません。
治療グループ 4 には、研究期間中、バモロロンを 6.0 mg/kg/日で投与します。
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12週間のバモロロンの経口投与。
他の名前:
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実験的:治療グループ 5
治療グループ 5 の患者は 7 歳以上 18 歳未満であり、登録前 3 か月間安定した用量のステロイドを投与されていなければなりません。
治療グループ 5 には、研究期間中 2.0 mg/kg/日のバモロロンが投与されます。
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12週間のバモロロンの経口投与。
他の名前:
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実験的:治療サブグループ 7
治療サブグループ 7 の患者は 12 歳以上 18 歳未満であり、登録前 3 か月間安定した用量のステロイドを投与されていなければなりません。
治療グループ 7 には、研究期間中、バモロロンを 6.0 mg/kg/日で投与します。
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12週間のバモロロンの経口投与。
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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有害事象の共通用語基準バージョン 4.03 (CTCAE v4.03) によって評価された有害事象のある参加者の数
時間枠:被験者の書面によるインフォームドコンセントの日から、最後の第 16 週目の来院または被験者の研究への参加が完了するまで
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有害事象とは、対象者における望ましくない医学的出来事であり、必ずしも介入と因果関係がある必要はありません。
研究中に悪化した既存の状態は、AEとして報告されます。
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被験者の書面によるインフォームドコンセントの日から、最後の第 16 週目の来院または被験者の研究への参加が完了するまで
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有害事象の共通用語基準バージョン 4.03 (CTCAE v4.03) によって評価された薬物関連有害事象のある参加者の数
時間枠:被験者の書面によるインフォームドコンセントの日から、最後の第 16 週目の来院または被験者の研究への参加が完了するまで
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薬物関連有害事象は、因果関係が「確定」、「可能性」、または「可能性」とラベル付けされた TEAE です。
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被験者の書面によるインフォームドコンセントの日から、最後の第 16 週目の来院または被験者の研究への参加が完了するまで
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有害事象の共通用語基準バージョン 4.03 (CTCAE v4.03) によって評価された重篤な有害事象のある参加者の数
時間枠:被験者の書面によるインフォームドコンセントの日から、最後の第 16 週目の来院または被験者の研究への参加が完了するまで
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重篤または医学的に重大であるが、直ちに生命を脅かすものではない:入院または入院の延長が必要。無効にする。日常生活におけるセルフケア活動を制限する。仕事ができなくなったり、通常の日常活動ができなくなったりすること。
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被験者の書面によるインフォームドコンセントの日から、最後の第 16 週目の来院または被験者の研究への参加が完了するまで
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有害事象の共通用語基準バージョン 4.03 (CTCAE v4.03) によって評価された重篤な有害事象のある参加者の数
時間枠:被験者の書面によるインフォームドコンセントの日から、最後の第 16 週目の来院または被験者の研究への参加が完了するまで(SAE から治験薬の最終投与後 30 日まで)
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重篤な有害事象 (SAE) は、因果関係に関係なく、以下の基準のいずれかを満たす AE として定義されます。
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被験者の書面によるインフォームドコンセントの日から、最後の第 16 週目の来院または被験者の研究への参加が完了するまで(SAE から治験薬の最終投与後 30 日まで)
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研究治療中止に至った有害事象バージョン4.03(CTCAE v4.03)の共通用語基準により評価された有害事象を有する参加者の数
時間枠:被験者の書面によるインフォームドコンセントの日から、最後の第 16 週目の来院または被験者の研究への参加が完了するまで
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研究治療の中止につながる有害事象
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被験者の書面によるインフォームドコンセントの日から、最後の第 16 週目の来院または被験者の研究への参加が完了するまで
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ベースラインから 12 週目までの身長の変化 (絶対値)
時間枠:ベースライン、12週間
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立ち高さは、2 歳以上 4 歳未満の被験者に対して評価されます。 7歳から18歳未満の被験者の尺骨の長さから計算された身長。
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ベースライン、12週間
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ベースラインから 12 週目までの身長の変化 (パーセンタイル)
時間枠:ベースライン、12週間
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立ち高さは、2 歳以上 4 歳未満の被験者に対して評価されます。 7歳から18歳未満の被験者の尺骨の長さから計算された身長。
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ベースライン、12週間
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ベースラインから 12 週目までの身長 (Z スコア) の変化
時間枠:ベースライン、12週間
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立ち高さは、2 歳以上 4 歳未満の被験者に対して評価されます。 7歳から18歳未満の被験者の尺骨の長さから計算された身長。
Z スコア (標準スコア) は、結果の尺度が一般母集団の値を上回るか下回るかの標準偏差の数です。
Z スコア 0 は母集団の平均を表します。
通常の値を超えるメジャーの Z スコアは正になります (高さが高くなります)。
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ベースライン、12週間
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ベースラインから 12 週目までの体重変化 (絶対値)
時間枠:ベースライン、12週間
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体重は、予定された各時点で評価されます。
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ベースライン、12週間
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ベースラインから 12 週目までの体重の変化 (パーセンタイル)
時間枠:ベースライン、12週間
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体重は、予定された各時点で評価されます。
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ベースライン、12週間
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ベースラインから 12 週目までの体重の変化 (Z スコア)
時間枠:ベースライン、12週間
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体重は、予定された各時点で評価されます。
Z スコア (標準スコア) は、結果の尺度が一般母集団の値を上回るか下回るかの標準偏差の数です。
Z スコア 0 は母集団の平均を表します。
通常の値を超えるメジャーの Z スコアは正になります (重みが高くなります)。
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ベースライン、12週間
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ベースラインから 12 週目までの BMI (Body Mass Index) の変化 (絶対値)
時間枠:ベースライン、12週目
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BMI は、身長に合わせて調整された体重の尺度です。
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ベースライン、12週目
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ベースラインから 12 週目までの BMI (Body Mass Index) の変化 (パーセンタイル)
時間枠:ベースライン、12週目
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BMI は、身長に合わせて調整された体重の尺度です。
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ベースライン、12週目
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ベースラインから 12 週目までの BMI (Body Mass Index) (Z スコア) の変化
時間枠:ベースライン、12週目
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BMI は、身長に合わせて調整された体重の尺度です。
Z スコア (標準スコア) は、結果の尺度が一般母集団の値を上回るか下回るかの標準偏差の数です。
Z スコア 0 は母集団の平均を表します。
正常値を超える測定値は、Z スコアが正になります (BMI が高くなります)。
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ベースライン、12週目
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拡張期血圧の変化
時間枠:1日目、2週目、6週目、12週目、16週目
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座位拡張期血圧のベースラインから 12 週目までの変化。
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1日目、2週目、6週目、12週目、16週目
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最高血圧の変化
時間枠:1日目、2週目、6週目、12週目、16週目
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最高座位血圧のベースラインから 12 週目までの変化。
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1日目、2週目、6週目、12週目、16週目
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緊急クッシンノイド機能の治療を受けた参加者数
時間枠:16週目までのベースライン
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すべてのベースライン、治療中および治療後の評価における身体検査に基づく、治療中に出現したクシンノイドの特徴
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16週目までのベースライン
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臨床的に重要な治療に起因する異常な臨床検査結果を示した参加者の数
時間枠:1日目、6週目、12週目、16週目
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各被験者は、標準的な血液学、化学、脂質の臨床検査のために採血され、尿が採取されました。
さらに、空腹時血糖値とインスリン、朝のコルチゾール、さらに 12 ~ 18 歳未満の年齢グループでは、LH、FSH、TSH、FT4 が収集されました。
尿中グルコースが陽性である場合、および/または空腹時グルコースレベルが正常限界を超えている場合にも、HbA1c 測定を実行する必要がありました。
治療中に発生した臨床的に重大な異常な臨床検査結果が報告された場合
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1日目、6週目、12週目、16週目
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12週目のQTcFのカテゴリー分析
時間枠:ベースライン、12週目
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被験者が仰向けの姿勢で少なくとも 5 分間静かに休んだ後に記録された 12 誘導 1 心電図 (ECG)。
ECG コンポーネントは、QRS 期間、PR [PQ] 間隔、RR 間隔、QT 間隔、および QTc です。
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ベースライン、12週目
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白内障のある目の数
時間枠:ベースライン - 12週目
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白内障は、ベースラインおよび12週目に水晶体の部分的または完全な不透明の存在によって診断されました。
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ベースライン - 12週目
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緑内障の目の数
時間枠:ベースライン - 12週目
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緑内障はベースラインおよび12週目の眼圧によって診断されました。
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ベースライン - 12週目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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1日目および2週目におけるバモロロンの投与前および投与後の血漿濃度測定
時間枠:1日目、2週目
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バモロロンの血漿中濃度は、7~18歳の群では投与前1日目と2週目、投与後1時間、2時間、6時間、さらに4時間後と8時間後に測定した。
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1日目、2週目
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PK パラメータの記述統計量 - Tmax
時間枠:1日目、2週目
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Tmax は、投与間隔中に収集された最大観察濃度に到達する時間です。
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1日目、2週目
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PK パラメータの記述統計量 - Cmax
時間枠:1日目、2週目
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Cmax は観察された最大濃度です
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1日目、2週目
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2~4歳の被験者におけるPKパラメータの記述統計 - AUC 0~6
時間枠:1日目、2週目
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AUC 0-6 は、投与後最初の 6 時間の濃度-時間曲線の下の面積です。
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1日目、2週目
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7~18歳の被験者におけるPKパラメータの記述統計 - AUC 0-inf
時間枠:1日目、2週目
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AUC 0-8 は、無限に外挿された投与後の濃度-時間曲線の下の面積です。
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1日目、2週目
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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Bayley-III 総運動スケールにおけるベースラインから 12 週目への変化 (2 歳以上 4 歳未満のみ)
時間枠:ベースライン、12週目
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Bayley-III 総運動量スケールは、2 歳以上 4 歳未満の DMD 患者の筋力を正確に反映する機能評価です。
最小スコア値は 0、最大スコア値は 72 です。
スコアが高いほど、結果が良好であることを意味します。
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ベースライン、12週目
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朝のコルチゾール濃度のベースラインから 12 週目までの変化
時間枠:ベースライン、12週目
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朝のコルチゾール[副腎抑制]サンプルは、被験者が6時間以上絶食した後、1日目および12週目の来院時に1日量の治験薬を投与する前、現地時間の午前10時前に採取されました。
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ベースライン、12週目
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ベースラインから 12 週目までの骨代謝回転バイオマーカー (血清 1 型コラーゲン C-テロペプチド [CTX1]) の変化
時間枠:ベースライン、12週目
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CTX1、オステオカルシン、およびP1NPのサンプルは、被験者が6時間以上絶食した後、1日量の治験薬の投与前に、1日目および12週目の来院時に採取されました。
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ベースライン、12週目
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ベースラインから 12 週目までの骨代謝バイオマーカー (オステオカルシン) の変化
時間枠:ベースライン、12週目
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CTX1、オステオカルシン、およびP1NPのサンプルは、被験者が6時間以上絶食した後、1日量の治験薬の投与前に、1日目および12週目の来院時に採取されました。
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ベースライン、12週目
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骨代謝回転バイオマーカー (I 型コラーゲン [P1NP] の血清アミノ末端プロペプチド) のベースラインから 12 週目までの変化
時間枠:ベースライン、12週目
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CTX1、オステオカルシン、およびP1NPのサンプルは、被験者が6時間以上絶食した後、1日量の治験薬の投与前に、1日目および12週目の来院時に採取されました。
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ベースライン、12週目
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インスリン抵抗性バイオマーカー (グルコース) のベースラインから 12 週目までの変化
時間枠:ベースライン、12週目
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グルコース、HbA1cおよびインスリンは、対象が6時間以上絶食した後、治験薬の1日量の投与前に、1日目および12週目の来院時に収集した。
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ベースライン、12週目
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インスリン抵抗性バイオマーカー (ヘモグロビン A1c [HbA1c]) のベースラインから 12 週目までの変化
時間枠:ベースライン、12週目
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グルコース、HbA1cおよびインスリンは、対象が6時間以上絶食した後、治験薬の1日量の投与前に、1日目および12週目の来院時に収集した。
HbA1c 測定のベースラインサンプルは、絶食時に採取された可能性があります。
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ベースライン、12週目
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インスリン抵抗性バイオマーカー (インスリン) のベースラインから 12 週目までの変化
時間枠:ベースライン、12週目
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グルコース、HbA1cおよびインスリンは、対象が6時間以上絶食した後、治験薬の1日量の投与前に、1日目および12週目の来院時に収集した。
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ベースライン、12週目
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者:Jean K Mah, M.D.、Alberta Children's Hospital Research Institute, University of Calgary
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Hoffman EP, Schwartz BD, Mengle-Gaw LJ, Smith EC, Castro D, Mah JK, McDonald CM, Kuntz NL, Finkel RS, Guglieri M, Bushby K, Tulinius M, Nevo Y, Ryan MM, Webster R, Smith AL, Morgenroth LP, Arrieta A, Shimony M, Siener C, Jaros M, Shale P, McCall JM, Nagaraju K, van den Anker J, Conklin LS, Cnaan A, Gordish-Dressman H, Damsker JM, Clemens PR; Cooperative International Neuromuscular Research Group. Vamorolone trial in Duchenne muscular dystrophy shows dose-related improvement of muscle function. Neurology. 2019 Sep 24;93(13):e1312-e1323. doi: 10.1212/WNL.0000000000008168. Epub 2019 Aug 26.
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研究記録日
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