再発/難治性小児固形腫瘍におけるネオアジュバント二重チェックポイント阻害および凍結切除

包含基準:

• インフォームドコンセント：インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できる保護者/親または患者。 スクリーニング評価を含む、プロトコル関連の手順を実行する前に、患者/法定代理人から書面によるインフォームドコンセントを得た。
• 年齢：入学時1歳以上40歳未満。
• 診断：組織学的に確認された固形腫瘍（最初の診断時または再発時）、骨肉腫、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー、および疾患特異的なアームの横紋筋肉腫を含む。 非統計的コホートの場合、メラノーマ、肝腫瘍、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、および非横紋筋肉腫軟部肉腫を含むがこれらに限定されない他のタイプの腫瘍が適格です。
• 測定可能/評価可能な疾患: 患者には、測定可能/評価可能な固形標的病変が少なくとも2つある必要があります。
• 凍結切除療法の候補者：患者は、凍結切除療法に利用できる腫瘍を少なくとも1つ持っている必要があります。
• 治療オプション: 患者のがんは、最前線の根治治療後に再発したか、または反応しなかった必要があり、他に根治の可能性のある治療選択肢があってはなりません。 治癒療法には、手術、過去の放射線療法、化学療法、またはこれらの治療法の組み合わせが含まれる場合があります。
• パフォーマンスステータス：16歳以上の患者ではカルノフスキー≧50％、16歳以下の患者ではランスキー≧60％。 麻痺のために歩くことができないが車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。

• 前治療：

  • -患者は、この研究に登録する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。
  • 患者が以前に受けた可能性のある化学療法レジメンの数に制限はありません • 研究登録前。
  • 骨髄抑制化学療法：細胞傷害性または骨髄抑制化学療法の最終投与から少なくとも21日後、およびニトロ尿素の最終投与から少なくとも6週間。
  • 免疫療法: 抗体、インターロイキン、インターフェロン、およびサイトカインの最終投与から少なくとも 21 日が経過している必要があります。 以前の抗体療法に関連する毒性は、グレード1以下に回復する必要があります。
  • 生物学的（抗がん剤）：最後の投与は、研究登録の少なくとも7日前でなければなりません。
  • 放射線/冷凍アブレーション療法:患者は、追加の放射線療法または冷凍アブレーション療法の候補である必要があります 研究チームの放射線腫瘍医/インターベンション放射線科医。
  • 幹細胞移植:
  • 同種（非自家）骨髄または幹細胞移植、またはDLIまたはブースト注入を含む幹細胞注入：注入後100日以上、GVHDの証拠がなく、免疫抑制の必要がない。
  • ブースト注入または細胞療法を含む自家幹細胞注入（例：. 変更された T 細胞、NK 細胞、樹状細胞): 研究登録前の注入から 42 日以上が経過している必要があります。
  • 成長因子: 長時間作用型成長因子 (ペグフィルグラスチムなど) の最終投与から少なくとも 14 日後、または短時間作用型成長因子の場合は 7 日後。
• 同時療法: 化学療法または生物学的療法は許可されていません。

• 以下に定義する適切な正常臓器および骨髄機能：

  • -絶対好中球数（ANC）≧750/mm3。
  • -mm3あたりの血小板数が75,000以上（輸血に依存しない）。
  • -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 これは、確認されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性高ビリルビン血症）の患者には適用されません。
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) 肝転移が存在しない限り、施設の正常上限の 3 倍以下。その場合、ULN の 5 倍以下でなければならない。
  • -年齢調整された正常な血清クレアチニン（下の表を参照）または測定されたクレアチニンクリアランス（CL）> 70 mL /分または計算されたクレアチニンクリアランス> 70 mL /分、シュワルツ式、放射性同位体GFR、または24時間尿収集。
• -初潮後の女性の尿または血清妊娠検査が陰性であることの証拠。
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。

除外基準:

• -別の臨床研究への同時登録。ただし、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中の場合を除きます。
• -脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く、以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上。
• -がん治療のための同時化学療法、IP、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の同時使用は許容されます。
• -IPの初回投与前28日以内の大手術。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術と中心線の留置は許容されます。
• 同種臓器移植の歴史。

• -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう。

• 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴

  • -治癒目的で治療され、IPの初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない
• 軟髄膜癌腫症の病歴。
• -既知の脳転移または脊髄圧迫。 スクリーニング時に脳転移が疑われる患者は、MRI（望ましい）または CT を、できれば研究に参加する前に脳の IV 造影を行うべきである（頭蓋骨/骨転移は、硬膜に浸潤せず、CNS 浮腫の証拠がない場合は許可される）。
• -アクティブな原発性免疫不全の病歴。
• -結核（病歴、身体検査、必要に応じてX線検査を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）結果が陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全を含む活動性感染症ウイルス (HIV 1/2 抗体陽性)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

• -ニボルマブまたはイピリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  • 生理的用量の全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例えば、血液製剤の前投薬またはCTスキャンの前投薬として）
• -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IP を受けている間、および IP の最終投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
• -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからニボルマブとイピリムマブの併用療法の最終投与後180日まで効果的な避妊を採用する意思がない。
• -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
• -以前の免疫療法の永久的な中止につながる毒性を経験してはなりません。
• 以前の免疫療法を受けている間のすべてのAEは、この研究のスクリーニングの前に完全に解決またはベースラインまで解決されている必要があります。
• -以前の免疫療法を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AEまたはあらゆるグレードの免疫関連の神経学的または眼のAEを経験してはなりません。 注: グレード 2 以下の内分泌系 AE の患者は、適切な補充療法で安定して維持され、無症候性であれば、登録が許可されます。
• -AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要としてはならず、再チャレンジした場合にAEの再発を経験しておらず、現在、1日あたり>プレドニゾンまたは同等の生理的用量の維持用量を必要としていません。
• -患者が研究に参加するのに不適切であり、患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低いという研究者による判断。
• -IP療法に対する既知のアレルギーまたは過敏症。