Neoadjuváns kettős ellenőrzőpontos gátlás és krioabláció visszaeső/refrakter gyermekkori szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

• Tájékozott beleegyezés: Gyám/szülő vagy beteg, aki képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen protokollban felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását. A betegtől/jogi képviselőtől kapott írásos beleegyezés a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
• Életkor: >1 év és <40 év a tanulmányi beiratkozás időpontjában.
• Diagnózis: szövettanilag igazolt szolid daganatok (az eredeti diagnózis vagy a relapszus idején), beleértve az osteosarcomát, az Ewing-szarkóma családját és a rhabdomyosarcomát a betegség-specifikus karoknál. A nem statisztikai kohorsz esetében más típusú daganatok is alkalmasak, beleértve, de nem kizárólagosan a melanomát, a májdaganatot, a Wilms-daganatot, a neuroblasztómát és a nem rhabdomyosarcoma lágyrész-szarkómákat.
• Mérhető/értékelhető betegség: A betegeknek legalább KÉT mérhető/értékelhető szilárd céllézióval kell rendelkezniük.
• Krioablációs terápia jelöltje: A betegeknek legalább egy tumorral kell rendelkezniük krioablációs terápiára.
• Terápiás lehetőségek: A páciens rákja visszaesett a frontvonal gyógyító terápia után, vagy nem reagált rá, és nem állhat rendelkezésre más potenciálisan gyógyító kezelési lehetőség. A gyógyító terápia magában foglalhatja a műtétet, a korábbi sugárterápiát, a kemoterápiát vagy ezek kombinációját.
• Teljesítmény állapota: Karnofsky ≥50% 16 évesnél idősebb betegeknél és Lansky ≥60% 16 évesnél idősebb betegeknél. Azokat a betegeket, akik bénulásuk miatt nem tudnak járni, de tolószékben ülnek, járóbetegnek kell tekinteni a teljesítménypontszám értékelése céljából.

• Előzetes terápia:

  • A betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból, mielőtt részt vesznek ebben a vizsgálatban.
  • Nincs korlátozás a korábbi kemoterápiás sémák számára, amelyeket a beteg • részesülhetett a vizsgálatba való belépés előtt.
  • Mieloszupresszív kemoterápia: Legalább 21 nappal a citotoxikus vagy mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után és legalább 6 héttel az utolsó nitrozurea adag beadása után.
  • Immunterápia: Legalább 21 napnak el kell telnie az antitest, interleukinek, interferonok és citokinek utolsó adagjának beadása óta. A korábbi antitest-kezeléshez kapcsolódó toxicitást ≤1-es fokozatra kell helyreállítani.
  • Biológiai (rákellenes szer): Az utolsó adagnak legalább 7 nappal a vizsgálatba való belépés előtt kell lennie.
  • Sugár-/krioablációs terápia: A páciensnek továbbra is jelöltnek kell lennie további sugárkezelésre vagy krioablációs terápiára a vizsgálati csoport sugár-onkológusa/beavatkozó radiológusa szerint.
  • Őssejt transzplantáció:
  • Allogén (nem autológ) csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció vagy bármilyen őssejt-infúzió, beleértve a DLI-t vagy az emlékeztető infúziót: ≥100 nappal az infúzió után, nincs bizonyíték GVHD-re, és nincs szükség immunszuppresszióra.
  • Autológ őssejt-infúzió, beleértve az erősítő infúziót vagy a sejtterápiát (pl. Módosított T-sejtek, NK-sejtek, dendritikus sejtek): ≥42 napnak kell eltelnie az infúzió óta a vizsgálatba való belépés előtt.
  • Növekedési faktorok: Legalább 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor (például pegfilgrasztim) utolsó adagja után, vagy 7 nappal rövid hatású növekedési faktor esetén.
• Egyidejű terápiák: Kemoterápia vagy biológiai terápia nem megengedett.

• Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 750/mm3.
  • Thrombocytaszám ≥75 000/mm3 (transzfúziótól független).
  • A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely hemolízis vagy májpatológia hiányában túlnyomórészt nem konjugált).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 3-szorosa, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának ≤5-szörösének kell lennie.
  • Életkorhoz igazított normál szérum kreatinin (lásd az alábbi táblázatot) VAGY mért kreatinin-clearance (CL) >70 ml/perc vagy számított kreatinin-clearance >70 ml/perc a Schwartz-egyenlettel, radioizotópos GFR alapján vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel.
• Negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka posztmenarchális nőknél.
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett viziteket és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakában.
• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket.
• Bármilyen egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
• Jelentős műtéti beavatkozás az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Elfogadható az izolált elváltozások helyi sebészete palliatív szándékkal és központi vonal elhelyezése céljából.
• Allogén szervátültetés története.

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
  • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥5 évvel az IP első dózisa előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében.
• Ismert agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió. Azon betegeknél, akiknél a szűréskor agyi áttét gyanúja merül fel, MRI-t (előnyös) vagy CT-t kell végezni, mindegyik lehetőleg IV-kontraszttal az agyról a vizsgálatba való belépés előtt (a koponya/csont áttétek megengedettek, ha nem támadják meg a dura-t, és nincs bizonyíték a központi idegrendszeri ödémára).
• Aktív primer immunhiány anamnézisében.
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, fizikális vizsgálatot és szükség esetén radiográfiás vizsgálatot, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő TB-tesztet), hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C-t vagy humán immunhiányt vírus (pozitív HIV 1/2 antitestek). A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) szenvedő betegek jogosultak erre. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.

• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a nivolumab vagy ipilimumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. vérkészítmények premedikációjaként vagy CT-vizsgálattal végzett premedikáció)
• Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív potenciálú férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a nivolumab és ipilimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
• Nem tapasztalhat olyan toxicitást, amely a korábbi immunterápia végleges leállításához vezetett.
• A korábbi immunterápia során kapott összes nemkívánatos eseménynek teljesen meg kell oldódnia, vagy a kiindulási értékre kell rendeződnie a vizsgálat szűrése előtt.
• Előzetes immunterápia során nem tapasztalhat ≥3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő AE-t vagy semmilyen fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos neurológiai vagy szemészeti AE-t. MEGJEGYZÉS: A ≤2. fokozatú endokrin AE-vel rendelkező betegek felvétele engedélyezett, ha stabilan fenntartják a megfelelő helyettesítő terápiát, és tünetmentesek.
• Nem kellett volna további immunszuppressziót alkalmaznia, kivéve a kortikoszteroidokat a mellékhatások kezelésére, nem tapasztalhatta a mellékhatás kiújulását, ha újból kiváltotta, és jelenleg nem volt szüksége a napi > fiziológiás dózisú prednizon vagy azzal egyenértékű fenntartó dózisra.
• A vizsgáló döntése, miszerint a beteg alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és a beteg valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység az IP-terápiákkal szemben.