Neoadjuvante dubbele checkpoint-inhibitie en cryoablatie bij recidiverende/refractaire solide pediatrische tumoren

Inclusiecriteria:

• Geïnformeerde toestemming: Voogd/ouder of patiënt die in staat is om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
• Leeftijd: >1 jaar en <40 jaar op het moment van inschrijving voor studie.
• Diagnose: histologisch bevestigde solide tumoren (op het moment van oorspronkelijke diagnose of terugval), waaronder osteosarcoom, Ewing-sarcoomfamilie van tumoren en rabdomyosarcoom voor ziektespecifieke armen. Voor niet-statistische cohorten komen andere soorten tumoren in aanmerking, inclusief maar niet beperkt tot melanoom, levertumoren, Wilms-tumor, neuroblastoom en niet-rhabdomyosarcoom wekedelensarcomen.
• Meetbare/evalueerbare ziekte: patiënten moeten ten minste TWEE meetbare/evalueerbare solide doellaesies hebben.
• Kandidaat voor cryoablatietherapie: Patiënten moeten ten minste één tumor beschikbaar hebben voor cryoablatietherapie.
• Therapeutische opties: de kanker van de patiënt moet zijn teruggevallen na of niet hebben gereageerd op eerstelijns curatieve therapie en er mogen geen andere potentieel curatieve behandelingsopties beschikbaar zijn. Curatieve therapie kan chirurgie, bestraling in het verleden, chemotherapie of een combinatie van deze modaliteiten omvatten.
• Prestatiestatus: Karnofsky ≥50% voor patiënten >16 jaar en Lansky ≥60% voor patiënten ≤16 jaar. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming maar in een rolstoel zitten, worden als ambulant beschouwd voor het beoordelen van de prestatiescore.

• Voorafgaande therapie:

  • Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze zich inschrijven voor dit onderzoek.
  • Geen beperking op het aantal eerdere chemotherapieschema's dat de • patiënt mogelijk heeft gekregen voordat hij aan de studie begon.
  • Myelosuppressieve chemotherapie: Ten minste 21 dagen na de laatste dosis cytotoxische of myelosuppressieve chemotherapie en ten minste 6 weken na de laatste dosis nitrosurea.
  • Immunotherapie: er moeten ten minste 21 dagen zijn verstreken na de infusie van de laatste dosis antilichaam, interleukinen, interferonen en cytokines. Toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet worden hersteld tot graad ≤1.
  • Biologisch (middel tegen kanker): De laatste dosis moet ten minste 7 dagen vóór aanvang van de studie zijn.
  • Bestraling/cryoablatietherapie: de patiënt moet nog steeds in aanmerking komen voor aanvullende bestralingstherapie of cryoablatietherapie, zoals beoordeeld door de stralingsoncoloog/interventionele radioloog van het onderzoeksteam.
  • Stamceltransplantatie:
  • Allogene (niet-autologe) beenmerg- of stamceltransplantatie of een stamcelinfusie inclusief DLI of boost-infusie: ≥100 dagen na infusie, geen bewijs van GVHD en geen vereiste voor immunosuppressie.
  • Autologe stamcelinfusie inclusief boost-infusie of cellulaire therapie (bijv. Gemodificeerde T-cellen, NK-cellen, dendritische cellen): ≥42 dagen moeten zijn verstreken sinds de infusie voorafgaand aan het begin van de studie.
  • Groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (zoals pegfilgrastim) of 7 dagen voor een kortwerkende groeifactor.
• Gelijktijdige therapieën: chemotherapie of biologische therapie is niet toegestaan.

• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 750 per mm3.
  • Aantal bloedplaatjes ≥75.000 per mm3 (transfusieonafhankelijk).
  • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie).
  • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤3x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5x ULN moet zijn.
  • Voor leeftijd gecorrigeerd normaal serumcreatinine (zie onderstaande tabel) OF een gemeten creatinineklaring (CL) >70 ml/min of berekende creatinineklaring >70 ml/min volgens de Schwartz-vergelijking, via radio-isotoop GFR of 24-uurs urineverzameling.
• Bewijs van negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor postmenarchale vrouwen.
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden en plaatsing van de centrale lijn is acceptabel.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
• Bekende hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met intraveneus contrast van de hersenen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (schedel-/botmetastasen zijn toegestaan ​​als ze de dura niet binnendringen en er geen aanwijzingen zijn voor CZS-oedeem).
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
• Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie met klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en indien nodig radiografisch onderzoek, en tbc-onderzoek in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humane immunodeficiëntie virus (positieve HIV 1/2 antilichamen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis nivolumab of ipilimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses
  • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. als premedicatie voor bloedproducten of CT-scan premedicatie)
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis nivolumab en ipilimumab combinatietherapie.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot permanente stopzetting van eerdere immunotherapie.
• Alle AE's tijdens eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen of zijn verdwenen tot de uitgangswaarde voorafgaand aan screening voor dit onderzoek.
• Mag geen ≥Graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie. OPMERKING: Patiënten met endocriene AE van ≤Graad 2 mogen worden ingeschreven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn.
• Mag geen andere immunosuppressie nodig hebben gehad dan corticosteroïden voor de behandeling van een AE, mag geen herhaling van een AE hebben gehad bij hernieuwde provocatie, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses nodig van > fysiologische dosering van prednison of equivalent per dag.
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor IP-therapieën.