Neoadjuvant Dual Checkpoint Inhibition och Cryoablation i återfallande/refraktära pediatriska solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Informerat samtycke: Vårdnadshavare/förälder eller patient som kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke erhållits från patienten/juridisk representant innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
• Ålder: >1 år och <40 år vid tidpunkten för studieinskrivning.
• Diagnos: histologiskt bekräftade solida tumörer (vid tidpunkten för ursprunglig diagnos eller återfall), inklusive osteosarkom, Ewing-sarkomfamiljen av tumörer och rabdomyosarkom för sjukdomsspecifika armar. För icke-statistisk kohort är andra typer av tumörer kvalificerade, inklusive men inte begränsat till melanom, levertumörer, Wilms-tumör, neuroblastom och mjukvävnadssarkom som inte är rabdomyosarkom.
• Mätbar/utvärderbar sjukdom: Patienterna måste ha minst TVÅ mätbara/utvärderbara fasta målskador.
• Kandidat för kryoablationsterapi: Patienter måste ha minst en tumör tillgänglig för kryoablationsterapi.
• Terapeutiska alternativ: Patientens cancer måste ha återfallit efter eller inte svarat på kurativ frontlinjebehandling och det får inte finnas andra potentiellt kurativa behandlingsalternativ. Läkande terapi kan innefatta kirurgi, tidigare strålbehandling, kemoterapi eller en kombination av dessa metoder.
• Prestationsstatus: Karnofsky ≥50 % för patienter >16 år och Lansky ≥60 % för patienter ≤16 år. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning men som sitter uppe i rullstol kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoäng.

• Tidigare terapi:

  • Patienter måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de registreras för denna studie.
  • Ingen begränsning av antalet tidigare kemoterapiregimer som patienten kan ha fått innan studiestarten.
  • Myelosuppressiv kemoterapi: Minst 21 dagar efter sista dosen av cytotoxisk eller myelosuppressiv kemoterapi och minst 6 veckor efter sista dosen av nitrourea.
  • Immunterapi: Minst 21 dagar måste ha förflutit från infusion av sista dosen antikropp, interleukiner, interferoner och cytokiner. Toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad ≤1.
  • Biologiskt (anti-cancermedel): Den sista dosen måste vara minst 7 dagar innan studiestart.
  • Strålnings-/kryoablationsterapi: Patienten måste fortfarande vara en kandidat för ytterligare strålbehandling eller kryoablationsterapi enligt bedömningen av studieteamets strålningsonkolog/interventionsradiolog.
  • Stamcellstransplantation:
  • Allogen (icke-autolog) benmärgs- eller stamcellstransplantation eller någon stamcellsinfusion inklusive DLI eller boostinfusion: ≥100 dagar efter infusion, inga tecken på GVHD och inget krav på immunsuppression.
  • Autolog stamcellsinfusion inklusive boostinfusion eller cellulär terapi (t.ex. Modifierade T-celler, NK-celler, dendritiska celler): ≥42 dagar måste ha förflutit sedan infusionen innan studiestart.
  • Tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (såsom pegfilgrastim) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor.
• Samtidiga terapier: Ingen kemoterapi eller biologisk terapi är tillåten.

• Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 750 per mm3.
  • Trombocytantal ≥75 000 per mm3 (transfusionsoberoende).
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta gäller inte patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤3x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤5x ULN.
  • Åldersjusterat normalt serumkreatinin (se tabell nedan) ELLER ett uppmätt kreatininclearance (CL) >70 ml/min eller beräknat kreatininclearance >70 ml/min med Schwartz-ekvationen, med radioisotop GFR eller 24-timmars urinsamling.
• Bevis på negativt urin- eller serumgraviditetstest för postmenarkala kvinnor.
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna.
• Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner för palliativ avsikt och central linjeplacering är acceptabla.
• Historik om allogen organtransplantation.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

• Historik om en annan primär malignitet förutom

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Historik av leptomeningeal karcinomatos.
• Kända hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT var och en helst med IV-kontrast av hjärnan före studiestart (skalle-/benmetastaser tillåts om de inte invaderar dura och inga tecken på CNS-ödem associerade).
• Historik med aktiv primär immunbrist.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och vid behov röntgenundersökningar, och TB-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller human immunbrist virus (positiva HIV 1/2 antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen nivolumab eller ipilimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. som premedicinering för blodprodukter eller premedicinering med CT-skanning)
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av nivolumab och ipilimumab kombinationsbehandling.
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
• Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.
• Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie.
• Får inte ha upplevt en ≥Grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi. ANMÄRKNING: Patienter med endokrina biverkningar av ≤Grad 2 tillåts anmäla sig om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska.
• Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hantering av en biverkning, inte ha upplevt återfall av biverkning om den har utmanats igen och för närvarande inte kräva underhållsdoser av > fysiologisk dosering av prednison eller motsvarande per dag.
• Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
• Känd allergi eller överkänslighet mot IP-terapier.