メルケル細胞皮膚がんの治療における安全性と有効性を評価するための 2 つの抗がん剤 M1774 (ツブセルチブ) とアベルマブの組み合わせを試験する MATRiX 試験

包含基準:

• 患者は病理学的に確認された局所進行性/切除不能なメルケル細胞癌または転移性メルケル細胞癌の病歴を持っていなければなりません
• 患者は RECIST バージョン (v)1.1 に従って評価可能な疾患を患っていなければなりません
• 患者は抗PD-1抗体または抗PD-L-1抗体（例：ペムブロリズマブ、アベルマブなど）による以前の治療を受けており、治療中または抗PDの最後の投与から120日以内に進行性疾患を経験していなければならない。 -(L)1 療法。 患者が治療中に進行性疾患を経験した場合、または抗PD-(L)1の最後の投与から120日以内に、イピリムマブを含む他の薬剤と組み合わせて投与される抗PD-(L)1療法も、前治療として許可される。 1 療法
• 年齢 >= 18 歳。 18 歳未満の患者におけるアベルマブと M1774 の併用に関する投与量や有害事象のデータは現在入手できないため、小児はこの研究から除外されています。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 絶対好中球数 >= 1,000/mcL
• 血小板数 >= 100,000/mcL
• 総ビリルビン =< 制度上の正常上限値 (ULN)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸 - オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 3 x 施設内 ULN
• クレアチニン =< 施設内 ULN
• 推定糸球体濾過速度 (eGFR) >= 60 mL/min/1.73 m^2
• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染し、6か月以内にウイルス量が検出されず、効果的な抗レトロウイルス療法を受けている患者がこの試験の対象となる
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者の場合、抑制療法が必要な場合、HBV ウイルス量が検出不能でなければなりません。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中の HCV 感染患者については、HCV ウイルス量が検出不能であれば対象となります。
• 脳転移を治療した患者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が示されない場合に対象となる。
• 悪性腫瘍の既往または併発があり、自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない患者は、この試験の対象となります。
• 心疾患の病歴や現在の症状、あるいは心毒性物質による治療歴がある患者は、ニューヨーク心臓協会の機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 この試験の参加資格を得るには、患者はクラス 2B 以上である必要があります
• 発育中のヒト胎児に対する M1774 の影響は不明です。 この理由と、この試験で使用されたATR阻害剤および他の治療薬は催奇形性であることが知られているため、妊娠の可能性のある女性は研究前に適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。参加期間、試験参加期間中、および M1774 とアベルマブの投与完了後 6 か月。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 このプロトコルで治療を受けるか登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および M1774 とアベルマブの投与完了後 3 か月間、適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に権限を与えられた代表者は、研究参加者に代わって署名し、インフォームドコンセントを与えることができます。

除外基準:

• 以前の抗 PD-(L)1 抗体に関連する生命を脅かす免疫関連有害事象 (IRAE) のある患者。 -重症度グレード4（G4）のIRAEの病歴がある患者（現在制御されている甲状腺または内分泌疾患を除く）、または毒性のため以前の免疫チェックポイント阻害剤（ICI）療法で治療の永久中止を必要とした任意の重症度のIRAEの病歴がある患者
• 毛細血管拡張性運動失調症の既往歴のある患者
• 他の治験薬の投与を受けている患者
• M1774またはアベルマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• 制御不能な併発疾患を持つ患者
• M1774 とアベルマブには催奇形性または流産促進作用の可能性があるため、妊婦はこの研究から除外されています。 M1774 およびアベルマブによる母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的リスクは不明だが、潜在的なリスクがあるため、母親が M1774 またはアベルマブによる治療を受けており、治験薬の最後の投与後少なくとも 1 か月間は授乳を中止する必要がある。 。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用された他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• 経口投与薬を飲み込むことができない患者、または治験薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害を患っている患者
• プロトンポンプ阻害剤（PPI）を中止できない患者
• 以前の抗がん剤治療による有害事象から回復していない患者（つまり、グレード 1 を超える残存毒性がある）。ただし、グレード 2 未満の可能性がある脱毛症および神経障害は除きます。 ホルモン補充を必要とする内分泌障害を患っている患者（たとえば、甲状腺機能低下症、自己免疫性糖尿病、副腎不全）は許可されます

• M1774 は主にアルデヒドオキシダーゼによって代謝され、程度は低いですが CYP3A4 および CYP1A2 によって代謝されます。したがって、CYP3A4の強力な阻害剤（例：ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビルおよびサキナビル）およびCYP1A2またはCYP3A4の誘導剤（例： リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョーンズワート）およびCYP1A2は禁止されています。 M1774 は MATE1 および MATE2K の阻害剤であり、これらのトランスポーターの基質も禁止されています。 これらには、メトホルミン、アシクロビル、硫酸エストロン、シプロフロキサシン、セファレキシンが含まれます。 このような薬を服用しており、中止または許容可能な代替薬に切り替えることができない患者は対象外です。

  • これらの薬剤のリストは常に変更されるため、頻繁に更新される医学参考文献を定期的に参照して、使用を回避または最小限に抑えるべき薬剤のリストを確認することが重要です。 このような参考資料の一例は、こちら (https://go.drugbank.com/categories/DBCAT003956) です。
  • 登録/インフォームドコンセント手順の一環として、患者は他の薬剤との相互作用のリスク、および新しい薬の処方が必要な場合、または患者が新しい市販薬や市販薬の使用を検討している場合にどうすべきかについてカウンセリングを受けます。ハーブ製品
• 生理的代替療法を超えて慢性コルチコステロイド治療を受けている患者
• QTcF (フリデリシア補正計算を使用) > 470 ミリ秒の患者