Testando a combinação de dois medicamentos anticancerígenos M1774 (Tuvusertib) e Avelumab para avaliar sua segurança e eficácia no tratamento do câncer de pele de células de Merkel, estudo MATRiX

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um histórico de carcinoma de células de Merkel localmente avançado/irressecável confirmado patologicamente ou carcinoma de células de Merkel metastático
• Os pacientes devem ter doença avaliável de acordo com a versão RECIST (v)1.1
• Os pacientes devem ter tido tratamento anterior com anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L-1 (por exemplo, pembrolizumabe, avelumabe, etc.) e apresentaram doença progressiva durante o tratamento ou dentro de 120 dias a partir da última dose de anti-PD -(L)1 terapia. A terapia anti-PD-(L)1 administrada em combinação com outro(s) agente(s), incluindo ipilimumabe, também é permitida como terapia prévia, se os pacientes apresentarem doença progressiva durante o tratamento ou dentro de 120 dias a partir da última dose de anti-PD-(L) 1 terapia
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de M1774 em combinação com avelumabe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina =< LSN institucional
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) >= 60 mL/min/1,73 m^2
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Os efeitos do M1774 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores de ATR, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste ensaio, são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes do estudo entrada e, durante a participação no estudo, e 6 meses após a conclusão da administração de M1774 e avelumabe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração de M1774 e avelumabe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Representantes legalmente autorizados podem assinar e dar consentimento informado em nome dos participantes do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes com eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (IRAEs) com risco de vida relacionados ao anticorpo anti-PD-(L)1 anterior. Pacientes com história de IRAE de grau 4 (G4) de gravidade (excluindo distúrbios da tireoide ou endócrinos agora controlados) ou IRAE de qualquer gravidade que exigisse a descontinuação permanente do tratamento com terapia anterior com inibidor de checkpoint imunológico (ICI) devido a toxicidade
• Pacientes com história prévia de ataxia telangiectasia
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a M1774 ou avelumabe
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque M1774 e avelumabe têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com M1774 e avelumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com M1774 ou avelumabe e por pelo menos 1 mês após a última dose dos medicamentos do estudo . Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral ou com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
• Pacientes que não podem descontinuar os inibidores da bomba de prótons (IBPs)
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia e neuropatia, que podem ser =< grau 2. Pacientes com endocrinopatias que requerem reposição hormonal (como hipotireoidismo, diabetes melito autoimune, insuficiência adrenal) serão permitidos

• M1774 é metabolizado principalmente pela aldeído oxidase e, em menor extensão, CYP3A4 e CYP1A2; portanto, a administração concomitante com fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e CYP1A2 ou indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) e CYP1A2 são proibidos. M1774 é um inibidor de MATE1 e MATE2K e os substratos desses transportadores também são proibidos. Estes incluem metformina, aciclovir, sulfato de estrona, ciprofloxacina e cefalexina. Os pacientes que estão tomando esses medicamentos e que não podem descontinuar ou trocá-los por uma alternativa aceitável não são elegíveis

  • Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência para obter uma lista de medicamentos a serem evitados ou minimizados. Um exemplo dessa referência está aqui (https://go.drugbank.com/categories/DBCAT003956)
  • Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes em tratamento crônico com corticosteroide, além da reposição fisiológica
• Pacientes com QTcF (usando o cálculo de correção de Fridericia) > 470 ms