Tester kombinasjonen av to kreftmedisiner M1774 (Tuvusertib) og Avelumab for å evaluere deres sikkerhet og effektivitet i behandling av Merkel-cellehudkreft, MATRiX-prøven

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en historie med patologisk bekreftet lokalt avansert/uopererbart Merkelcellekarsinom eller metastatisk Merkelcellekarsinom
• Pasienter må ha evaluerbar sykdom i henhold til RECIST versjon (v)1.1
• Pasienter må ha hatt tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L-1 antistoff (f.eks. pembrolizumab, avelumab, etc.) og ha opplevd progressiv sykdom under behandlingen eller innen 120 dager fra siste dose anti-PD -(L)1 terapi. Anti-PD-(L)1-behandling administrert i kombinasjon med andre midler inkludert ipilimumab er også tillatt som tidligere behandling, hvis pasienter opplevde progressiv sykdom under behandlingen eller innen 120 dager fra siste dose av anti-PD-(L) 1 terapi
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av M1774 i kombinasjon med avelumab hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN
• Kreatinin =< institusjonell ULN
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre
• Effekten av M1774 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi ATR-hemmere så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder gå med på å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studien starter innreise og, for varigheten av studiedeltakelsen, og 6 måneder etter fullføring av M1774 og avelumab-administrasjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 måneder etter fullført M1774 og avelumab-administrasjon
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Lovlig autoriserte representanter kan signere og gi informert samtykke på vegne av studiedeltakerne

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med livstruende immunrelaterte bivirkninger (IRAE) relatert til tidligere anti-PD-(L)1-antistoff. Pasienter med en historie med IRAE av grad 4 (G4) alvorlighetsgrad (unntatt skjoldbruskkjertel eller endokrine lidelser som nå er kontrollert) eller IRAE av en hvilken som helst alvorlighetsgrad som krevde permanent behandlingsavbrudd med tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmer (ICI) på grunn av toksisitet
• Pasienter med tidligere ataksi telangiectasia
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som M1774 eller avelumab
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi M1774 og avelumab har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med M1774, og avelumab bør amming avbrytes hvis moren behandles med M1774 eller avelumab og i minst 1 måned etter siste dose med studiemedisiner . Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin eller har gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
• Pasienter som ikke kan seponere protonpumpehemmere (PPI)
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia og nevropati, som kan være =< grad 2. Pasienter med endokrinopatier som krever hormonerstatning (som f.eks. hypotyreose, autoimmun diabetes mellitus, binyrebarksvikt) vil bli tillatt

• M1774 metaboliseres primært av aldehydoksidase og i mindre grad CYP3A4 og CYP1A2; derfor samtidig administrering med sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir) og CYP1A2 eller induktorer av CYP3A4 (f. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt) og CYP1A2 er forbudt. M1774 er en hemmer av MATE1 og MATE2K, og substrater for disse transportørene er også forbudt. Disse inkluderer metformin, acyklovir, østronsulfat, ciprofloksacin og cefaleksin. Pasienter som tar slike medisiner som ikke kan avbryte eller bytte dem til et akseptabelt alternativ er ikke kvalifisert

  • Fordi listene over disse midlene er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse for en liste over legemidler som skal unngås eller minimeres bruk av. Et eksempel på en slik referanse er her (https://go.drugbank.com/categories/DBCAT003956)
  • Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter som er på kronisk kortikosteroidbehandling, utover fysiologisk erstatning
• Pasienter med en QTcF (ved hjelp av Fridericia-korreksjonsberegningen) på > 470 msek.