Test de la combinaison de deux médicaments anticancéreux M1774 (Tuvusertib) et Avelumab pour évaluer leur innocuité et leur efficacité dans le traitement du cancer de la peau à cellules de Merkel, essai MATRiX

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des antécédents de carcinome à cellules de Merkel localement avancé/non résécable confirmé pathologiquement ou de carcinome à cellules de Merkel métastatique
• Les patients doivent avoir une maladie évaluable selon la version RECIST (v) 1.1
• Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L-1 (par exemple, pembrolizumab, avélumab, etc.) et avoir présenté une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 120 jours suivant la dernière dose d'anti-PD -(L)1 thérapie. Un traitement anti-PD-(L)1 administré en association avec d'autres agents, y compris l'ipilimumab, est également autorisé en tant que traitement antérieur, si les patients ont présenté une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 120 jours suivant la dernière dose d'anti-PD-(L) 1 thérapie
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du M1774 en association avec l'avélumab chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamate pyruvate sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Créatinine =< LSN institutionnelle
• Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) >= 60 mL/min/1,73 m^2
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement par des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Les effets du M1774 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de l'ATR ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'étude l'entrée et, pour la durée de la participation à l'étude, et 6 mois après la fin de l'administration de M1774 et d'avelumab. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la fin de l'administration de M1774 et d'avelumab
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les représentants légalement autorisés peuvent signer et donner un consentement éclairé au nom des participants à l'étude

Critère d'exclusion:

• Patients présentant des événements indésirables liés au système immunitaire potentiellement mortels liés à un anticorps anti-PD-(L)1 antérieur. Patients ayant des antécédents d'IRAE de gravité de grade 4 (G4) (à l'exclusion des troubles thyroïdiens ou endocriniens désormais contrôlés) ou d'IRAE de toute gravité ayant nécessité l'arrêt permanent du traitement avec un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) en raison d'une toxicité
• Patients ayant des antécédents d'ataxie télangiectasie
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au M1774 ou à l'avélumab
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le M1774 et l'avélumab peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Parce qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec M1774 et l'avélumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec M1774 ou l'avélumab et pendant au moins 1 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude . Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale ou présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• Patients qui ne peuvent pas arrêter les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
• Les patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie, qui peuvent être = < grade 2. Les patients atteints d'endocrinopathies nécessitant un remplacement hormonal (tels que hypothyroïdie, diabète sucré auto-immun, insuffisance surrénalienne) seront autorisés

• Le M1774 est principalement métabolisé par l'aldéhyde oxydase et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4 et le CYP1A2 ; par conséquent, administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, la clarithromycine, le ritonavir, l'indinavir, le nelfinavir et le saquinavir) et le CYP1A2 ou des inducteurs du CYP3A4 (par ex. rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) et CYP1A2 sont interdits. Le M1774 est un inhibiteur de MATE1 et MATE2K et les substrats de ces transporteurs sont également interdits. Ceux-ci comprennent la metformine, l'acyclovir, le sulfate d'estrone, la ciprofloxacine et la céphalexine. Les patients qui prennent de tels médicaments et qui ne peuvent pas les interrompre ou les remplacer par une alternative acceptable ne sont pas éligibles

  • Étant donné que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour pour obtenir une liste des médicaments à éviter ou à minimiser. Un exemple d'une telle référence est ici (https://go.drugbank.com/categories/DBCAT003956)
  • Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients sous corticothérapie chronique, au-delà du remplacement physiologique
• Patients avec un QTcF (en utilisant le calcul de correction de Fridericia) > 470 msec