KRAS G12C 変異を有する転移性結腸直腸がんに対するアダグラシブ、セツキシマブ、セミプリマブの多施設共同第 1b/2 相試験

包含基準:

• KRASG12C変異を伴う進行/転移性マイクロサテライト安定結腸直腸がんの組織学的に診断が確定し、1以上の治療歴がある
• KRASG12C変異状態を確認。 分子プロファイリングのレポートが入手できない場合は、遡及的 KRASG12C 変異検査のために、代表的なパラフィン包埋腫瘍ブロックまたは少なくとも 10 枚の未染色スライドが要求されます。
• 切除不能または転移性疾患。
• 参加者は、治療の進行または治療不耐性を伴う転移性疾患に対して、少なくとも 1 回の化学療法を受けていなければなりません。
• RECIST 1.1に基づく測定可能な疾患の存在
• 必須の生検（ベースライン生検1回と治療中の生検1回）を含む、研究中の関連手順に参加する意欲があること。
• 年齢 18 歳以上。 18 歳未満の患者における提案された組み合わせの使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、小児はこの研究から除外されています。
• 内服薬の服用が可能です。
• 最近の全身療法（化学療法、免疫療法、治験薬など）および放射線療法は、初回投与の少なくとも7日前に中止されました。
• -登録時の以前の治療による治療関連の副作用からグレード1以下まで回復している(脱毛症および以前のオキサリプラチン誘発性神経障害を除く)。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1。

• スクリーニング期間内の検査値:

  • 好中球絶対数 ≥ 1,000/mm3 (≥ 1.0 x 109/L)
  • 血小板数 ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  • ヘモグロビン ≥ 9 g/dL、少なくとも 2 週間輸血がない場合
  • 総ビリルビン ≤ 1.5x 正常上限 (ULN) (ギルバート病または UGT1A1*28 ホモ接合性を伴う場合、≤ 3x ULN)
  • アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) およびアラニン トランスアミナーゼ (ALT) ≤ 3.0x ULN (肝臓転移に関連する場合 ≤ 5x ULN)
  • スクリーニング時の計算クレアチニン クリアランス (Cockcroft-Gault に従って決定) ≥ 60 mL/min
• IRB 承認のインフォームド・コンセントフォームへの署名を含む、インフォームド・コンセントのプロセスを完了している。
• 臨床試験の指示と要件に喜んで従うことができる。 合理的な医学的判断に基づいて、この研究への参加の性質と結果を理解し評価する能力を欠いている個人には参加資格がありません。

• 生物学的に子供を産む能力があり、性的に活動的な参加者は、治療期間中、および治験治療の最後の投与後少なくとも6か月間は許容可能な避妊方法を使用することに同意しなければなりません。 治験責任医師は患者に避妊方法の選択についてアドバイスし、その一貫した正しい使用方法を参加者に指導します。 許容される避妊方法の例は次のとおりです。

  • 有効性を確保するために十分な期間使用された場合に限り、経口、挿入、注射、または移植によるホルモン避妊法。
  • 銅を含む子宮内器具 (IUD) を正しく配置します。
  • 殺精子剤と一緒に使用される男性用コンドームまたは女性用コンドーム。
  • 精管切除術後の射精液に精子が存在しないことが確認された男性の不妊手術。
  • 両側卵管結紮術または両側卵管切除術。

• 治験責任医師は、選択した避妊方法が中止された場合、または妊娠が判明しているか妊娠が疑われる場合には、ただちに電話するよう参加者に指示します。

  • 注: 女性は、適切な臨床プロフィール (例、適切な年齢、血管運動症状の病歴) を伴う自然 (自然) 無月経が 12 か月間続いている場合、または外科的両側卵巣切除術を受けた場合、閉経後および/または出産の可能性がないとみなされます。 （子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術が少なくとも6か月前に行われている。 曖昧な点がある場合には、ホルモンレベルの評価によって女性の生殖状態を確認する必要があります。

除外基準:

• 以前のPD1またはCTLA4阻害療法
• 以前のKRASG12C阻害療法
• 免疫不全と診断されている、または治験治療の初回投与前の7日以内に全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている
• 過去2年間に全身治療（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患。 補充療法（例：副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の一形態とはみなされません。
• 活動性脳転移がある場合、適切に治療され、参加者が登録前少なくとも2週間神経学的に安定している（中枢神経系治療の残存症状を除く）コルチコステロイドを使用していない、または1日あたりプレドニン10 mg以下（または同等の量）の安定または減量している場合を除く。 )
• -治験参加前10日以内に代替治療に切り替えることができない以下のいずれかの特徴を持つ薬剤の継続的な必要性: QTc延長またはトルサード・ド・ポワントの既知のリスク。狭い治療指数を持つ CYP3A の基質。 CYP3Aおよび/またはP-gpの強力な誘導剤または阻害剤。 BCRPの強力な阻害剤。 CYP2C19 の強力な阻害剤または誘導剤。およびプロトンポンプ阻害剤
• -治験薬の初回投与後4週間以内に大手術を受けた患者
• -治験治療の吸収を変化させる可能性のある腸疾患または大規模な胃手術の病歴（治療医によって決定される）
• 妊娠。 妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング中に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません
• -研究中または治療終了後6か月以内に授乳中、または授乳を計画している。
• 症候性軟髄膜疾患の参加者。
• -治験薬の初回投与後4週間以内の大手術。
• 研究治療の吸収を変える可能性がある腸疾患または大規模な胃手術の病歴、担当医師が決定する
• CLIA認定ラボでHIV抗体検査陽性を示した既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症、または急性または慢性B型肝炎（HBV）またはC型肝炎（HCV）感染症。 B 型および C 型肝炎の場合、採取されて陽性となる抗原。 以下が許可されることに注意してください。
• 参加者はランダム化前の少なくとも1か月間、現在のレジメンでウイルス量が検出できずにHIVの治療を受けている。
• 注: 併用抗 HIV 薬、特に CYP3A 基質の薬物間相互作用に関する除外基準を参照してください。
• 過去にHBV感染症に罹患したことがある参加者:
• B型肝炎コア抗体[HBcAb]が存在し、B型肝炎表面抗原[HBsAg]が存在しないこととして定義される、過去のHBV感染症、または回復したHBV感染症と考えられる。または
• 不活性なHBVキャリア状態にあると考えられ、正常なALTを有し、HBV DNAが2,000 IU/mLまたは10,000コピー/mL未満であるHBs抗原陽性として定義されます。
• 注: 非活動性 HBV キャリア状態にある参加者、または HBV 感染が回復した参加者の場合、HBV 再活性化のリスクを考慮し、無作為化の前に抗 HBV 予防の必要性を地域のガイドラインに従って慎重に評価する必要があります。
• 参加者はHCVの治療を受けたが、ウイルス量は検出されなかった。
• -重篤な疾患、制御されていない併発疾患、精神疾患、活動性または制御されていない感染症、またはその他の病歴（研究者の意見では、研究への参加者の参加、または研究への参加を妨げる可能性が高いと考えられる検査結果を含む）結果の解釈。