Een multicenter fase 1b/2-studie van adagrasib, cetuximab en cemiplimab voor gemetastaseerde colorectale kanker met KRAS G12C-mutaties

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van gevorderde/gemetastaseerde microsatelliet stabiele colorectale kanker met KRASG12C-mutatie met 1+ eerdere therapielijn(en)
• Bevestigde KRASG12C-mutatiestatus. Als er geen moleculair profileringsrapport beschikbaar is, zal een representatief in paraffine ingebed tumorblok of minimaal 10 ongekleurde objectglaasjes worden aangevraagd voor retrospectieve KRASG12C-mutatietests.
• Inoperabele of gemetastaseerde ziekte.
• Deelnemers moeten ten minste één eerdere lijn chemotherapie hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte met progressie op de behandeling of intolerantie voor de therapie.
• Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
• Bereidheid om deel te nemen aan onderzoekgerelateerde procedures, inclusief verplichte biopsieën (één uitgangsbiopsie en één biopsie tijdens de behandeling).
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van de voorgestelde combinatie bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Kan orale medicijnen innemen.
• Meest recente eerdere systemische therapie (bijv. chemotherapie, immunotherapie of onderzoeksmiddel) en bestralingstherapie die ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis zijn stopgezet.
• Herstel van de behandelingsgerelateerde bijwerkingen van eerdere therapie op het moment van deelname tot ≤ graad 1 (exclusief alopecia en eerdere door oxaliplatine geïnduceerde neuropathie).
• Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1.

• Laboratoriumwaarden binnen de screeningsperiode:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl, bij afwezigheid van transfusies gedurende minimaal 2 weken
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5x bovengrens van normaal (ULN) (indien geassocieerd met de ziekte van Gilbert of UGT1A1*28 homozygotie, ≤ 3x ULN)
  • Aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3,0x ULN (indien geassocieerd met levermetastasen ≤5x ULN)
  • Berekende creatinineklaring (bepaald volgens Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min bij screening
• Het proces voor geïnformeerde toestemming is voltooid, inclusief ondertekening van het door de IRB goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming.
• Bereid en in staat om te voldoen aan de instructies en vereisten van klinische onderzoeken. Individuen die op basis van redelijk medisch oordeel niet in staat zijn de aard en gevolgen van deelname aan dit onderzoek te begrijpen en te waarderen, komen niet in aanmerking voor deelname.

• Deelnemers die biologisch in staat zijn kinderen te krijgen en seksueel actief zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode gedurende de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. De onderzoeker zal de patiënt adviseren over de keuze van de anticonceptiemethode en de deelnemer instrueren over het consistente en correcte gebruik ervan. Voorbeelden van aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn:

  • Orale, ingebrachte, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden, op voorwaarde dat deze gedurende een voldoende lange periode zijn gebruikt om de effectiviteit te garanderen.
  • Correct geplaatst koperhoudend spiraaltje (IUD).
  • Mannencondoom of vrouwencondoom gebruikt MET een zaaddodend middel.
  • Mannelijke sterilisatie met bevestigde afwezigheid van sperma in het ejaculaat na de vasectomie.
  • Bilaterale afbinden van de eileiders of bilaterale salpingectomie.

• De onderzoeker zal de deelnemer instrueren onmiddellijk te bellen als de geselecteerde anticonceptiemethode wordt stopgezet of als zwangerschap bekend is of vermoed wordt.

  • Opmerking: Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd en/of niet in de vruchtbare leeftijd als zij 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een passend klinisch profiel (bijvoorbeeld passend bij de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders minstens 6 maanden geleden. In geval van onduidelijkheid moet de reproductieve status van de vrouw worden bevestigd door beoordeling van de hormoonspiegels.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere PD1- of CTLA4-remmingstherapie
• Eerdere KRASG12C-remmingstherapie
• Diagnose van immunodeficiëntie of als u systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd
• Actieve hersenmetastasen, tenzij adequaat behandeld en de deelnemer neurologisch stabiel is (behalve restsymptomen van behandeling van het centrale zenuwstelsel) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname zonder corticosteroïden of op een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of gelijkwaardig )
• Aanhoudende behoefte aan een medicijn met een van de volgende kenmerken die niet binnen 10 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek kan worden overgezet op een alternatieve behandeling: bekend risico op QTc-verlenging of Torsades de Pointes; substraat van CYP3A met een smalle therapeutische index; sterke inductor of remmer van CYP3A en/of P-gp; sterke remmer van BCRP; sterke remmer of inductor van CYP2C19; en protonpompremmers
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel
• Voorgeschiedenis van darmziekte of grote maagoperatie die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksbehandeling zal veranderen (te bepalen door de behandelende arts)
• Zwangerschap. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de screening een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan
• Borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na het einde van de behandeling.
• Deelnemers met symptomatische leptomeningeale ziekte.
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.
• Voorgeschiedenis van darmziekte of grote maagchirurgie die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksbehandeling zal veranderen, te bepalen door de behandelend arts
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of acute of chronische hepatitis B (HBV) of C (HCV) infectie zoals getest in een CLIA-gecertificeerd laboratorium met behulp van een positieve HIV-antilichaamtest. Voor Hepatitis B en C is er een antigeen aanwezig dat positief is. Houd er rekening mee dat het volgende is toegestaan:
• Deelnemers behandeld voor HIV zonder detecteerbare virale last op het huidige regime gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan randomisatie;
• Opmerking: Raadpleeg de uitsluitingscriteria met betrekking tot geneesmiddelinteracties van gelijktijdig gebruikte anti-HIV-middelen, en in het bijzonder CYP3A-substraten.
• Deelnemers met eerdere HBV-infecties die:
• er wordt aangenomen dat er sprake is van een vroegere of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en de afwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]; of
• wordt geacht zich in een inactieve HBV-dragerschap te bevinden, gedefinieerd als HBsAg-positief met normaal ALAT, en HBV DNA < 2.000 IE/ml of < 10.000 kopieën/ml;
• Opmerking: Voor deelnemers die drager zijn van inactieve HBV of met een opgeloste HBV-infectie moet het risico op HBV-reactivatie in overweging worden genomen en moet de noodzaak van anti-HBV-profylaxe voorafgaand aan randomisatie zorgvuldig worden beoordeeld in overeenstemming met lokale richtlijnen.
• Deelnemers behandeld voor HCV zonder detecteerbare virale lading.
• Elke ernstige ziekte, ongecontroleerde bijkomende ziekte, psychiatrische ziekte, actieve of ongecontroleerde infectie, of andere medische voorgeschiedenis, inclusief laboratoriumresultaten, die, naar de mening van de onderzoeker, waarschijnlijk de deelname van de deelnemer aan het onderzoek of de deelname aan het onderzoek zou belemmeren. interpretatie van resultaten.