Adagrasib、Cetuximab 和 Cemiplimab 治疗携带 KRAS G12C 突变的转移性结直肠癌的多中心 1b/2 期研究

纳入标准：

• 经过 1+ 种既往治疗，经组织学确诊为具有 KRASG12C 突变的晚期/转移性微卫星稳定结直肠癌
• 确认 KRASG12C 突变状态。 如果无法获得分子分析报告，则需要有代表性的石蜡包埋肿瘤块或至少 10 张未染色的载玻片进行回顾性 KRASG12C 突变检测。
• 无法切除或转移的疾病。
• 参与者必须已接受过至少一种先前针对转移性疾病的化疗，且该转移性疾病在治疗中出现进展或对治疗不耐受。
• 根据 RECIST 1.1 存在可测量的疾病
• 愿意参与研究相关程序，包括强制性活检（一项基线活检和一项治疗中活检）。
• 年龄≥18岁。 由于目前尚无关于在 18 岁以下患者中使用所提议的组合的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• 能够服用口服药物。
• 最近的既往全身治疗（例如化疗、免疫治疗或研究药物）和放射治疗在首次给药前至少 7 天停止。
• 入组时从先前治疗的治疗相关不良反应中恢复至 ≤ 1 级（不包括脱发和既往奥沙利铂引起的神经病变）。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。

• 筛选期内的实验室值：

  • 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1,000/mm3 (≥ 1.0 x 109/L)
  • 血小板计数 ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL，至少 2 周未输血
  • 总胆红素 ≤ 1.5 倍正常上限 (ULN)（如果与吉尔伯特病或 UGT1A1*28 纯合性相关，≤ 3 倍 ULN）
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0x ULN（如果伴有肝转移≤5x ULN）
  • 筛选时计算的肌酐清除率（根据 Cockcroft-Gault 测定）≥ 60mL/min
• 完成知情同意程序，包括签署IRB批准的知情同意书。
• 愿意并能够遵守临床试验说明和要求。 根据合理的医学判断，缺乏能力理解和理解参与本研究的性质和后果的个人将没有资格参与。

• 具有生育能力且性活跃的参与者必须同意在治疗期间以及最后一次研究治疗后至少 6 个月内使用可接受的避孕方法。 研究者将就避孕方法的选择向患者提供咨询，并指导参与者一致且正确地使用避孕方法。 可接受的避孕方式的例子包括：

  • 口服、插入、注射或植入激素避孕方法，前提是已使用足够的时间以确保有效性。
  • 正确放置含铜宫内节育器 (IUD)。
  • 与杀精剂一起使用的男用避孕套或女用避孕套。
  • 男性绝育，确认输精管切除术后精液中不含精子。
  • 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术。

• 如果所选的节育方法停止或者已知或怀疑怀孕，研究者将指示参与者立即致电。

  • 注意：如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经且具有适当的临床特征（例如，年龄适当、血管舒缩症状史）或接受过双侧卵巢切除术，则被认为是绝经后和/或不具备生育能力（有或没有子宫切除术）或至少 6 个月前进行过输卵管结扎术。 如有任何疑问，应通过激素水平评估来确认女性的生育状况。

排除标准：

• 既往 PD1 或 CTLA4 抑制治疗
• 既往 KRASG12C 抑制治疗
• 诊断为免疫缺陷或正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗在第一次试验治疗前 7 天内
• 过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗的一种形式
• 活动性脑转移，除非经过充分治疗，并且参与者在入组前至少 2 周内神经系统稳定（中枢神经系统治疗的残留症状除外），且未使用皮质类固醇，或者每天服用 ≤ 10 mg 强的松（或同等剂量）的稳定剂量或递减剂量）
• 持续需要具有以下任何特征的药物，并且在进入研究前 10 天内不能转换为替代治疗： 已知的 QTc 延长或尖端扭转型室性心动过速风险；治疗指数窄的 CYP3A 底物； CYP3A和/或P-gp的强诱导剂或抑制剂； BCRP强抑制剂； CYP2C19的强抑制剂或诱导剂；和质子泵抑制剂
• 首次服用任何研究药物后 4 周内进行大手术
• 肠道疾病或重大胃部手术史可能会改变研究治疗的吸收（由主治医生确定）
• 怀孕。 有生育能力的女性在筛查期间血清或尿液妊娠试验必须呈阴性
• 在研究期间或治疗结束后 6 个月内母乳喂养或计划母乳喂养。
• 患有有症状的软脑膜疾病的参与者。
• 第一次服用任何研究药物后 4 周内进行大手术。
• 肠道疾病或重大胃部手术史可能会改变研究治疗的吸收，由治疗医生确定
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或急性或慢性乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 感染（在 CLIA 认证的实验室使用阳性 HIV 抗体测试进行测试）。 对于乙型和丙型肝炎，提取的抗原呈阳性。 请注意，以下行为是允许的：
• 参与者在随机分组前至少 1 个月接受了 HIV 治疗，目前的治疗方案未检测到病毒载量；
• 注意：请参阅有关同时使用的抗 HIV 药物（特别是 CYP3A 底物）的药物相互作用的排除标准。
• 既往感染过 HBV 的参与者属于：
• 被认为患有过去或已治愈的 HBV 感染，定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 且不存在乙型肝炎表面抗原 [HBsAg]；或者
• 被认为处于非活动性 HBV 携带状态，定义为 HBsAg 阳性且 ALT 正常，且 HBV DNA < 2,000 IU/mL 或 < 10,000 拷贝/mL；
• 注意：对于处于非活动性 HBV 携带状态或 HBV 感染已解决的参与者，应考虑 HBV 再激活的风险，并应根据当地指南仔细评估随机分组前是否需要进行抗 HBV 预防。
• 接受 HCV 治疗的参与者未检测到病毒载量。
• 任何严重疾病、不受控制的并发疾病、精神疾病、活动性或不受控制的感染或其他病史，包括实验室结果，在研究者看来，这可能会干扰参与者参与研究，或影响研究的结果。结果的解释。