Uno studio multicentrico di fase 1b/2 su Adagrasib, Cetuximab e Cemiplimab per il cancro del colon-retto metastatico che ospita mutazioni KRAS G12C

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di cancro del colon-retto stabile con microsatelliti avanzato/metastatico con mutazione KRASG12C con 1+ linea(i) precedente(i) di terapia
• Stato confermato della mutazione KRASG12C. Se un rapporto sul profilo molecolare non è disponibile, verrà richiesto un blocco tumorale rappresentativo incluso in paraffina o un minimo di 10 vetrini non colorati per il test retrospettivo della mutazione KRASG12C.
• Malattia non resecabile o metastatica.
• I partecipanti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di chemioterapia per malattia metastatica con progressione durante il trattamento o intolleranza alla terapia.
• Presenza di malattie misurabili secondo RECIST 1.1
• Disponibilità a partecipare a procedure correlate allo studio, comprese biopsie obbligatorie (una biopsia basale e una durante il trattamento).
• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso della combinazione proposta in pazienti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Possibilità di assumere farmaci per via orale.
• La terapia sistemica precedente più recente (ad es. chemioterapia, immunoterapia o agente sperimentale) e la radioterapia sono state interrotte almeno 7 giorni prima della prima dose.
• Recupero dagli effetti avversi correlati al trattamento della terapia precedente al momento dell'arruolamento a ≤ Grado 1 (esclusa alopecia e precedente neuropatia indotta da oxaliplatino).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

• Valori di laboratorio durante il periodo di screening:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL, in assenza di trasfusioni per almeno 2 settimane
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (se associata alla malattia di Gilbert o omozigosità UGT1A1*28, ≤ 3 volte ULN)
  • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 volte ULN (se associato a metastasi epatiche ≤ 5 volte ULN)
  • Clearance della creatinina calcolata (determinata secondo Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min allo screening
• Procedura di consenso informato completata, inclusa la firma del modulo di consenso informato approvato dall'IRB.
• Disponibilità e capacità di rispettare le istruzioni e i requisiti della sperimentazione clinica. Gli individui che non hanno la capacità, sulla base di un ragionevole giudizio medico, di comprendere e apprezzare la natura e le conseguenze della partecipazione a questo studio non saranno idonei a partecipare.

• I partecipanti che sono biologicamente in grado di avere figli e sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per la durata del periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. L'investigatore consiglierà il paziente sulla scelta del metodo contraccettivo e istruirà il partecipante sul suo utilizzo coerente e corretto. Esempi di forme accettabili di contraccezione includono:

  • Metodi contraccettivi ormonali orali, inseriti, iniettati o impiantati, a condizione che siano stati utilizzati per un periodo di tempo adeguato per garantirne l'efficacia.
  • Dispositivo intrauterino (IUD) contenente rame posizionato correttamente.
  • Preservativo maschile o femminile usato CON uno spermicida.
  • Sterilizzazione maschile con assenza confermata di sperma nell'eiaculato post-vasectomia.
  • Legatura tubarica bilaterale o salpingectomia bilaterale.

• L'investigatore ordinerà al partecipante di chiamare immediatamente se il metodo contraccettivo selezionato viene interrotto o se è nota o sospetta una gravidanza.

  • Nota: le donne sono considerate in post-menopausa e/o non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età adeguata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno 6 mesi fa. In caso di ambiguità, lo stato riproduttivo della donna dovrebbe essere confermato dalla valutazione del livello ormonale.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia di inibizione di PD1 o CTLA4
• Precedente terapia di inibizione di KRASG12C
• Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento di prova
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Metastasi cerebrali attive, a meno che non siano adeguatamente trattate e il partecipante sia neurologicamente stabile (ad eccezione dei sintomi residui del trattamento del sistema nervoso centrale) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento senza corticosteroidi o stia assumendo una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente )
• Necessità continua di un farmaco con una delle seguenti caratteristiche che non può essere sostituito con un trattamento alternativo entro 10 giorni prima dell'ingresso nello studio: rischio noto di prolungamento dell'intervallo QTc o Torsades de Pointes; substrato del CYP3A con uno stretto indice terapeutico; forte induttore o inibitore del CYP3A e/o della P-gp; forte inibitore della BCRP; forte inibitore o induttore del CYP2C19; e inibitori della pompa protonica
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose di qualsiasi farmaco in studio
• Storia di malattia intestinale o intervento chirurgico gastrico maggiore che potrebbe alterare l'assorbimento del trattamento in studio (da determinare dal medico curante)
• Gravidanza. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo durante lo screening
• Allattamento o pianificazione di allattare durante lo studio o entro 6 mesi dalla fine del trattamento.
• Partecipanti con malattia leptomeningea sintomatica.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose di qualsiasi farmaco in studio.
• Anamnesi di malattia intestinale o intervento chirurgico gastrico maggiore che potrebbe alterare l'assorbimento del trattamento in studio, da determinare dal medico curante
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite B (HBV) o C (HCV) acuta o cronica testata in un laboratorio certificato CLIA utilizzando un test positivo per gli anticorpi HIV. Per l'epatite B e C, antigene prelevato e positivo. Tieni presente che sono consentiti:
• Partecipanti trattati per HIV senza carica virale rilevabile con il regime attuale per almeno 1 mese prima della randomizzazione;
• Nota: fare riferimento ai criteri di esclusione riguardanti le interazioni farmacologiche di agenti anti-HIV concomitanti, e in particolare substrati del CYP3A.
• Partecipanti con precedenti infezioni da HBV che sono:
• considerato affetto da infezione da HBV pregressa o risolta, definita come presenza dell'anticorpo core dell'epatite B [HBcAb] e assenza dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]; O
• considerato in uno stato di portatore di HBV inattivo, definito come HBsAg-positivo con ALT normale e HBV DNA < 2.000 UI/ml o < 10.000 copie/ml;
• Nota: per i partecipanti in stato di portatore di HBV inattivo o con un'infezione da HBV risolta, deve essere considerato il rischio di riattivazione dell'HBV e la necessità di profilassi anti-HBV prima della randomizzazione deve essere attentamente valutata in conformità con le linee guida locali.
• Partecipanti trattati per HCV senza carica virale rilevabile.
• Qualsiasi malattia grave, malattia intercorrente non controllata, malattia psichiatrica, infezione attiva o non controllata, o altra storia medica, compresi i risultati di laboratorio, che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la partecipazione del partecipante allo studio, o con il interpretazione dei risultati.