Eine multizentrische Phase-1b/2-Studie zu Adagrasib, Cetuximab und Cemiplimab bei metastasiertem Darmkrebs mit KRAS-G12C-Mutationen

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen/metastasierten mikrosatellitenstabilen Darmkrebses mit KRASG12C-Mutation mit 1+ vorherigen Therapielinien
• Bestätigter KRASG12C-Mutationsstatus. Wenn kein molekularer Profilierungsbericht verfügbar ist, wird ein repräsentativer, in Paraffin eingebetteter Tumorblock oder mindestens 10 ungefärbte Objektträger für den retrospektiven KRASG12C-Mutationstest angefordert.
• Inoperable oder metastasierende Erkrankung.
• Die Teilnehmer müssen zuvor mindestens eine Chemotherapie gegen metastasierende Erkrankungen mit Fortschreiten der Behandlung oder Therapieunverträglichkeit erhalten haben.
• Vorliegen einer messbaren Krankheit gemäß RECIST 1.1
• Bereitschaft zur Teilnahme an studienbezogenen Verfahren, einschließlich obligatorischer Biopsien (eine Basisbiopsie und eine Biopsie während der Behandlung).
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung der vorgeschlagenen Kombination bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Kann orale Medikamente einnehmen.
• Die letzte vorherige systemische Therapie (z. B. Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüfpräparat) und Strahlentherapie wurde mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis abgebrochen.
• Erholung von den behandlungsbedingten Nebenwirkungen einer vorherigen Therapie zum Zeitpunkt der Aufnahme auf ≤ Grad 1 (ausgenommen Alopezie und frühere Oxaliplatin-induzierte Neuropathie).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

• Laborwerte im Screeningzeitraum:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl, wenn mindestens 2 Wochen lang keine Transfusionen stattgefunden haben
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bei Zusammenhang mit Morbus Gilbert oder UGT1A1*28-Homozygotie, ≤ 3x ULN)
  • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0x ULN (bei Zusammenhang mit Lebermetastasen ≤5x ULN)
  • Berechnete Kreatinin-Clearance (bestimmt nach Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min beim Screening
• Abgeschlossener Prozess der Einwilligung nach Aufklärung, einschließlich der Unterzeichnung des vom IRB genehmigten Formulars zur Einwilligung nach Aufklärung.
• Bereit und in der Lage, die Anweisungen und Anforderungen klinischer Studien einzuhalten. Personen, denen es an der Fähigkeit mangelt, auf der Grundlage eines vernünftigen medizinischen Urteils die Natur und die Folgen der Teilnahme an dieser Studie zu verstehen und einzuschätzen, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.

• Teilnehmer, die biologisch in der Lage sind, Kinder zu bekommen und sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, für die Dauer des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. Der Prüfer berät den Patienten bei der Auswahl der Verhütungsmethode und weist den Teilnehmer in deren konsequente und korrekte Anwendung ein. Beispiele für akzeptable Formen der Empfängnisverhütung sind:

  • Orale, eingeführte, injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmethoden, sofern diese über einen ausreichenden Zeitraum angewendet wurden, um die Wirksamkeit sicherzustellen.
  • Korrekt platziertes kupferhaltiges Intrauterinpessar (IUP).
  • Kondome für Männer oder Frauen werden MIT einem Spermizid verwendet.
  • Männliche Sterilisation mit bestätigter Abwesenheit von Spermien im Ejakulat nach der Vasektomie.
  • Bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Salpingektomie.

• Der Prüfer wird die Teilnehmerin anweisen, sofort anzurufen, wenn die gewählte Verhütungsmethode abgebrochen wird oder wenn eine Schwangerschaft bekannt ist oder vermutet wird.

  • Hinweis: Frauen gelten als postmenopausal und/oder nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgerecht, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) hatten oder sich einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie unterzogen haben (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur vor mindestens 6 Monaten. Bei Unklarheiten sollte der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine Hormonspiegelbestimmung bestätigt werden.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige PD1- oder CTLA4-Inhibitionstherapie
• Vorherige KRASG12C-Hemmungstherapie
• Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung
• Aktive Hirnmetastasen, es sei denn, sie werden angemessen behandelt und der Teilnehmer ist mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung ohne Kortikosteroide neurologisch stabil (mit Ausnahme von Restsymptomen der Behandlung des Zentralnervensystems) oder erhält eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg Prednison täglich (oder ein Äquivalent). )
• Anhaltender Bedarf an einem Medikament mit einem der folgenden Merkmale, das nicht innerhalb von 10 Tagen vor Studienbeginn auf eine alternative Behandlung umgestellt werden kann: bekanntes Risiko einer QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes; Substrat von CYP3A mit enger therapeutischer Breite; starker Induktor oder Inhibitor von CYP3A und/oder P-gp; starker Inhibitor von BCRP; starker Inhibitor oder Induktor von CYP2C19; und Protonenpumpenhemmer
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis eines Studienmedikaments
• Vorgeschichte von Darmerkrankungen oder größeren Magenoperationen, die wahrscheinlich die Absorption der Studienmedikation beeinträchtigen (vom behandelnden Arzt zu bestimmen)
• Schwangerschaft. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss während des Screenings ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen
• Stillen oder Stillen während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsende.
• Teilnehmer mit symptomatischer leptomeningealer Erkrankung.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis eines Studienmedikaments.
• Vorgeschichte von Darmerkrankungen oder größeren Magenoperationen, die wahrscheinlich die Aufnahme des Studienmedikaments verändern, was vom behandelnden Arzt zu bestimmen ist
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder akute oder chronische Infektion mit Hepatitis B (HBV) oder C (HCV), wie in einem CLIA-zertifizierten Labor mit einem positiven HIV-Antikörpertest getestet. Für Hepatitis B und C ein Antigen, das gezogen und positiv ist. Beachten Sie, dass Folgendes zulässig ist:
• Teilnehmer, die mindestens 1 Monat vor der Randomisierung gegen HIV behandelt wurden und unter dem aktuellen Regime keine nachweisbare Viruslast hatten;
• Hinweis: Bitte beachten Sie die Ausschlusskriterien für Arzneimittelwechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Anti-HIV-Wirkstoffen und insbesondere von CYP3A-Substraten.
• Teilnehmer mit früheren HBV-Infektionen, die:
• es wird davon ausgegangen, dass die HBV-Infektion überstanden oder abgeklungen ist, definiert als das Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [HBcAb] und das Fehlen eines Hepatitis-B-Oberflächenantigens [HBsAg]; oder
• gilt als inaktiver HBV-Trägerzustand, definiert als HBsAg-positiv mit normalem ALT und HBV-DNA < 2.000 IE/ml oder < 10.000 Kopien/ml;
• Hinweis: Bei Teilnehmern in einem inaktiven HBV-Trägerzustand oder mit einer ausgeheilten HBV-Infektion sollte das Risiko einer HBV-Reaktivierung berücksichtigt und die Notwendigkeit einer Anti-HBV-Prophylaxe vor der Randomisierung sorgfältig gemäß den örtlichen Richtlinien geprüft werden.
• Teilnehmer, die wegen HCV ohne nachweisbare Viruslast behandelt wurden.
• Jede schwere Krankheit, unkontrollierte interkurrente Erkrankung, psychiatrische Erkrankung, aktive oder unkontrollierte Infektion oder andere medizinische Vorgeschichte, einschließlich Laborergebnisse, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie beeinträchtigen würden Interpretation der Ergebnisse.