Um estudo multicêntrico de fase 1b/2 de adagrasibe, cetuximabe e cemiplimabe para câncer colorretal metastático com mutações KRAS G12C

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histologicamente confirmado de câncer colorretal avançado/metastático estável por microssatélites com mutação KRASG12C com 1+ linha(s) anterior(es) de terapia
• Status de mutação KRASG12C confirmado. Se um relatório de perfil molecular não estiver disponível, um bloco tumoral representativo embebido em parafina ou um mínimo de 10 lâminas não coradas será solicitado para teste retrospectivo da mutação KRASG12C.
• Doença irressecável ou metastática.
• Os participantes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia para doença metastática com progressão no tratamento ou intolerância à terapia.
• Presença de doença mensurável de acordo com RECIST 1.1
• Disponibilidade para participar de procedimentos relacionados ao estudo, incluindo biópsias obrigatórias (uma biópsia inicial e uma biópsia durante o tratamento).
• Idade ≥ 18 anos. Como não há atualmente dados disponíveis sobre dosagem ou eventos adversos sobre o uso da combinação proposta em pacientes <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
• Capaz de tomar medicamentos orais.
• Terapia sistêmica anterior mais recente (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia ou agente experimental) e radioterapia descontinuada pelo menos 7 dias antes da primeira dose.
• Recuperação dos efeitos adversos relacionados ao tratamento da terapia anterior no momento da inscrição para ≤ Grau 1 (excluindo alopecia e neuropatia prévia induzida por oxaliplatina).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

• Valores laboratoriais dentro do período de triagem:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL, na ausência de transfusões por pelo menos 2 semanas
  • Bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN) (se associada à doença de Gilbert ou homozigosidade UGT1A1*28, ≤ 3x LSN)
  • Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0x LSN (se associado a metástases hepáticas ≤5x LSN)
  • Depuração de creatinina calculada (determinada de acordo com Cockcroft-Gault) ≥ 60mL/min na triagem
• Processo de consentimento informado concluído, incluindo assinatura do formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB.
• Disposto e capaz de cumprir as instruções e requisitos do ensaio clínico. Indivíduos que não tenham capacidade, com base em julgamento médico razoável, de compreender e apreciar a natureza e as consequências da participação neste estudo não serão elegíveis para participação.

• Os participantes que são biologicamente capazes de ter filhos e sexualmente ativos devem concordar em usar um método contraceptivo aceitável durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. O investigador aconselhará o paciente sobre a seleção do método contraceptivo e instruirá o participante sobre seu uso consistente e correto. Exemplos de formas aceitáveis ​​de contracepção incluem:

  • Métodos contraceptivos hormonais orais, inseridos, injetados ou implantados, desde que tenham sido utilizados por um período de tempo adequado para garantir a eficácia.
  • Dispositivo intrauterino (DIU) contendo cobre corretamente colocado.
  • Preservativo masculino ou feminino usado COM um espermicida.
  • Esterilização masculina com ausência confirmada de espermatozoides no ejaculado pós-vasectomia.
  • Laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral.

• O investigador instruirá o participante a ligar imediatamente se o método anticoncepcional selecionado for descontinuado ou se houver conhecimento ou suspeita de gravidez.

  • Nota: As mulheres são consideradas na pós-menopausa e/ou sem potencial para engravidar se tiverem tido 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem sido submetidas a ooforectomia bilateral cirúrgica. (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos 6 meses. Em caso de qualquer ambiguidade, o estado reprodutivo da mulher deve ser confirmado pela avaliação do nível hormonal.

Critério de exclusão:

• Terapia prévia de inibição de PD1 ou CTLA4
• Terapia prévia de inibição do KRASG12C
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Metástases cerebrais ativas, a menos que sejam tratadas adequadamente e o participante esteja neurologicamente estável (exceto sintomas residuais do tratamento do sistema nervoso central) por pelo menos 2 semanas antes da inscrição sem corticosteróides ou esteja em uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg diários de prednisona (ou equivalente )
• Necessidade contínua de um medicamento com qualquer uma das seguintes características que não possa ser trocada para tratamento alternativo nos 10 dias anteriores ao início do estudo: risco conhecido de prolongamento do intervalo QTc ou Torsades de Pointes; substrato do CYP3A com índice terapêutico estreito; forte indutor ou inibidor de CYP3A e/ou P-gp; forte inibidor de BCRP; forte inibidor ou indutor do CYP2C19; e inibidores da bomba de prótons
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose de qualquer medicamento do estudo
• História de doença intestinal ou cirurgia gástrica importante que possa alterar a absorção do tratamento do estudo (a ser determinado pelo médico assistente)
• Gravidez. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina durante a triagem
• Amamentando ou planejando amamentar durante o estudo ou dentro de 6 meses após o final do tratamento.
• Participantes com doença leptomeníngea sintomática.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose de qualquer medicamento do estudo.
• História de doença intestinal ou cirurgia gástrica importante que possa alterar a absorção do tratamento do estudo, a ser determinada pelo médico assistente
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção aguda ou crônica por hepatite B (HBV) ou C (HCV), conforme testado em um laboratório certificado pela CLIA usando um teste de anticorpos HIV positivo. Para Hepatite B e C, um antígeno sorteado e positivo. Observe que o seguinte é permitido:
• Participantes tratados para HIV sem carga viral detectável no regime atual por pelo menos 1 mês antes da randomização;
• Nota: Consulte os critérios de exclusão relativos às interações medicamentosas de agentes anti-HIV concomitantes e, em particular, substratos do CYP3A.
• Participantes com infecções anteriores por HBV que são:
• considerado como tendo infecção passada ou resolvida por HBV, definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [HBcAb] e ausência de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]; ou
• considerado em estado de portador inativo do HBV, definido como HBsAg-positivo com ALT normal e DNA do HBV < 2.000 UI/mL ou < 10.000 cópias/mL;
• Nota: Para participantes num estado de portador inativo do VHB ou com uma infeção pelo VHB resolvida, o risco de reativação do VHB deve ser considerado e a necessidade de profilaxia anti-VHB antes da aleatorização deve ser cuidadosamente avaliada de acordo com as diretrizes locais.
• Participantes tratados para HCV sem carga viral detectável.
• Qualquer doença grave, doença intercorrente não controlada, doença psiquiátrica, infecção ativa ou não controlada ou outro histórico médico, incluindo resultados laboratoriais, que, na opinião do investigador, possam interferir na participação do participante no estudo, ou no interpretação de resultados.