Wieloośrodkowe badanie fazy 1b/2 dotyczące stosowania adagrasibu, cetuksymabu i cemiplimabu w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego z mutacjami KRAS G12C

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzona diagnoza zaawansowanego/przerzutowego raka jelita grubego stabilnego mikrosatelitarnie z mutacją KRASG12C z 1+ wcześniejszą linią terapii
• Potwierdzony status mutacji KRASG12C. Jeżeli raport z profilowania molekularnego nie jest dostępny, do retrospektywnego badania mutacji KRASG12C zostanie poproszony o reprezentatywny blok guza zatopiony w parafinie lub co najmniej 10 niewybarwionych preparatów.
• Choroba nieoperacyjna lub z przerzutami.
• Uczestnicy muszą przejść co najmniej jedną linię chemioterapii z powodu choroby przerzutowej z progresją w trakcie leczenia lub nietolerancją terapii.
• Obecność mierzalnej choroby zgodnie z RECIST 1.1
• Chęć wzięcia udziału w procedurach związanych z badaniem, w tym obowiązkowych biopsjach (jedna biopsja wyjściowa i jedna biopsja w trakcie leczenia).
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych stosowania proponowanego skojarzenia leków u pacjentów w wieku <18 lat, z tego badania wyłączono dzieci.
• Możliwość przyjmowania leków doustnych.
• Ostatnią wcześniejszą terapię systemową (np. chemioterapię, immunoterapię lub lek badany) i radioterapię przerwano co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką.
• Ustąpienie związanych z leczeniem działań niepożądanych wcześniejszej terapii w momencie włączenia do badania do stopnia ≤ 1 (z wyłączeniem łysienia i wcześniejszej neuropatii wywołanej oksaliplatyną).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.

• Wartości laboratoryjne w okresie przesiewowym:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl, przy braku transfuzji przez co najmniej 2 tygodnie
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x górna granica normy (GGN) (jeśli jest powiązana z chorobą Gilberta lub homozygotycznością UGT1A1*28, ≤ 3x GGN)
  • Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN (jeśli wiąże się z przerzutami do wątroby ≤ 5 x GGN)
  • Obliczony klirens kreatyniny (oznaczony metodą Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min w badaniu przesiewowym
• Zakończony proces świadomej zgody, w tym podpisanie formularza świadomej zgody zatwierdzonego przez IRB.
• Chęć i zdolność do przestrzegania instrukcji i wymagań badań klinicznych. Osoby, które w oparciu o uzasadnioną ocenę medyczną nie są w stanie zrozumieć i docenić charakteru i konsekwencji udziału w tym badaniu, nie będą kwalifikować się do udziału.

• Uczestnicy, którzy są biologicznie zdolni do posiadania dzieci i są aktywni seksualnie, muszą zgodzić się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Badacz doradzi pacjentce w sprawie wyboru metody antykoncepcji oraz poinstruuje uczestnika o jej konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu. Przykłady akceptowalnych form antykoncepcji obejmują:

  • Doustne, wkładane, wstrzykiwane lub wszczepiane hormonalne metody antykoncepcji, pod warunkiem, że były stosowane przez odpowiedni okres czasu zapewniający skuteczność.
  • Prawidłowo umieszczona wkładka wewnątrzmaciczna zawierająca miedź (IUD).
  • Prezerwatywa męska lub prezerwatywa dla kobiet używana ZE środkiem plemnikobójczym.
  • Sterylizacja męska z potwierdzonym brakiem plemników w ejakulacie po wazektomii.
  • Obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronna salpingektomia.

• Badacz poinstruuje uczestniczkę, aby natychmiast zadzwoniła w przypadku zaprzestania wybranej metody kontroli urodzeń lub w przypadku stwierdzenia lub podejrzenia ciąży.

  • Uwaga: kobiety uważa się za kobiety po menopauzie i/lub nie mogące zajść w ciążę, jeśli od 12 miesięcy występuje naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub po obustronnym chirurgicznym usunięciu jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązaniem jajowodów co najmniej 6 miesięcy temu. W przypadku jakichkolwiek niejasności należy potwierdzić status rozrodczy kobiety poprzez ocenę poziomu hormonów.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia hamująca PD1 lub CTLA4
• Wcześniejsza terapia hamująca KRASG12C
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii steroidowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która w ciągu ostatnich 2 lat wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną kortykosteroidową terapią zastępczą w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Aktywne przerzuty do mózgu, chyba że są odpowiednio leczone i uczestnik jest stabilny neurologicznie (z wyjątkiem objawów resztkowych leczenia ośrodkowego układu nerwowego) przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania bez kortykosteroidów lub przyjmuje stałą lub zmniejszającą się dawkę prednizonu ≤ 10 mg na dobę (lub równoważną )
• Ciągła potrzeba stosowania leku o którejkolwiek z poniższych cech, którego nie można zmienić na leczenie alternatywne w ciągu 10 dni przed włączeniem do badania: znane ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub torsades de pointes; substrat CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym; silny induktor lub inhibitor CYP3A i/lub P-gp; silny inhibitor BCRP; silny inhibitor lub induktor CYP2C19; i inhibitory pompy protonowej
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki dowolnego badanego leku
• Choroba jelit w wywiadzie lub poważna operacja żołądka, która może zmienić wchłanianie badanego leku (do ustalenia przez lekarza prowadzącego)
• Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym muszą podczas badania przesiewowego uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu
• Karmienie piersią lub planowanie karmienia piersią w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Uczestnicy z objawową chorobą opon mózgowo-rdzeniowych.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki dowolnego badanego leku.
• Choroba jelit lub poważna operacja żołądka w wywiadzie, która może zmienić wchłanianie badanego leku, określi lekarz prowadzący
• Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub ostre lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV), potwierdzone w laboratorium posiadającym certyfikat CLIA przy użyciu dodatniego wyniku testu na obecność przeciwciał HIV. W przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C antygen, który został pobrany i dał wynik pozytywny. Należy pamiętać, że dozwolone są:
• Uczestnicy leczeni z powodu wirusa HIV bez wykrywalnego miana wirusa w ramach obecnego schematu leczenia przez co najmniej 1 miesiąc przed randomizacją;
• Uwaga: Proszę zapoznać się z kryteriami wykluczenia dotyczącymi interakcji lekowych jednocześnie stosowanych leków przeciw wirusowi HIV, a w szczególności substratów CYP3A.
• Uczestnicy z wcześniejszym zakażeniem HBV, którzy:
• uważa się, że przebyte lub wyleczone zakażenie HBV jest definiowane jako obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb] i brak antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]; Lub
• uznany za nieaktywnego nosiciela HBV, zdefiniowany jako HBsAg-dodatni z prawidłową aktywnością AlAT i DNA HBV < 2 000 j.m./ml lub < 10 000 kopii/ml;
• Uwaga: W przypadku uczestników będących nieaktywnym nosicielem wirusa HBV lub z wyleczonym zakażeniem HBV należy rozważyć ryzyko reaktywacji wirusa HBV i dokładnie ocenić potrzebę profilaktyki anty-HBV przed randomizacją, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
• Uczestnicy leczeni z powodu HCV bez wykrywalnego miana wirusa.
• Jakakolwiek poważna choroba, niekontrolowana choroba współistniejąca, choroba psychiczna, czynna lub niekontrolowana infekcja lub inna historia choroby, w tym wyniki badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogłyby zakłócać udział uczestnika w badaniu lub Interpretacja wyników.