Multicentrická studie fáze 1b/2 adagrasibu, cetuximabu a cemiplimabu pro metastatický kolorektální karcinom nesoucí mutace KRAS G12C

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza pokročilého/metastatického mikrosatelitně stabilního kolorektálního karcinomu s mutací KRASG12C s 1+ předchozí linií léčby
• Potvrzený stav mutace KRASG12C. Pokud není k dispozici zpráva o molekulárním profilování, bude pro retrospektivní testování mutace KRASG12C požadován reprezentativní blok tumoru zalitý v parafínu nebo minimálně 10 nebarvených sklíček.
• Neresekabilní nebo metastatické onemocnění.
• Účastníci museli podstoupit alespoň jednu předchozí linii chemoterapie pro metastatické onemocnění s progresí při léčbě nebo nesnášenlivostí terapie.
• Přítomnost měřitelného onemocnění podle RECIST 1.1
• Ochota účastnit se postupů souvisejících se studií, včetně povinných biopsií (jedna základní a jedna biopsie během léčby).
• Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití navrhované kombinace u pacientů <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Schopný perorálně užívat léky.
• Poslední předchozí systémová terapie (např. chemoterapie, imunoterapie nebo zkoumaná látka) a radiační terapie byly přerušeny alespoň 7 dní před první dávkou.
• Zotavení z nežádoucích účinků předchozí léčby souvisejících s léčbou v době zařazení do ≤ 1. stupně (s výjimkou alopecie a předchozí neuropatie vyvolané oxaliplatinou).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

• Laboratorní hodnoty ve screeningovém období:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl, při absenci transfuze po dobu alespoň 2 týdnů
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5x horní hranice normy (ULN) (pokud je spojen s Gilbertovou chorobou nebo homozygotností UGT1A1*28, ≤ 3x ULN)
  • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0x ULN (pokud je spojena s jaterními metastázami ≤5x ULN)
  • Vypočtená clearance kreatininu (stanovená podle Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min při screeningu
• Dokončený proces informovaného souhlasu, včetně podepsání formuláře informovaného souhlasu schváleného IRB.
• Ochota a schopnost dodržovat pokyny a požadavky klinického hodnocení. Jedinci, kteří na základě rozumného lékařského úsudku nejsou schopni porozumět a ocenit povahu a důsledky účasti v této studii, nebudou způsobilí k účasti.

• Účastníci, kteří jsou biologicky schopni mít děti a jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním přijatelné metody antikoncepce po dobu trvání léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Zkoušející poradí pacientce s výběrem metody antikoncepce a poučí ji o jejím důsledném a správném používání. Příklady přijatelných forem antikoncepce zahrnují:

  • Perorální, zavedená, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce za předpokladu, že byla používána po přiměřenou dobu k zajištění účinnosti.
  • Správně umístěné nitroděložní tělísko obsahující měď (IUD).
  • Mužský nebo ženský kondom používaný S spermicidem.
  • Mužská sterilizace s potvrzenou nepřítomností spermií v ejakulátu po vasektomii.
  • Bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie.

• Vyšetřovatel dá účastnici pokyn, aby okamžitě zavolala, pokud bude zvolená metoda antikoncepce přerušena nebo pokud je známo nebo existuje podezření na těhotenství.

  • Poznámka: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a/nebo ženy, které nemohou otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů nejméně před 6 měsíci. V případě nejasností by měl být reprodukční stav ženy potvrzen stanovením hladiny hormonů.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí PD1 nebo CTLA4 inhibiční terapie
• Předchozí inhibiční terapie KRASG12C
• Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Aktivní mozkové metastázy, pokud nejsou adekvátně léčeny a účastník není neurologicky stabilní (kromě reziduálních příznaků léčby centrálního nervového systému) alespoň 2 týdny před zařazením do studie bez kortikosteroidů nebo jsou na stabilní nebo klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) )
• Trvalá potřeba léku s některou z následujících charakteristik, který nelze změnit na alternativní léčbu během 10 dnů před vstupem do studie: známé riziko prodloužení QTc nebo Torsades de Pointes; substrát CYP3A s úzkým terapeutickým indexem; silný induktor nebo inhibitor CYP3A a/nebo P-gp; silný inhibitor BCRP; silný inhibitor nebo induktor CYP2C19; a inhibitory protonové pumpy
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od první dávky jakéhokoli studovaného léku
• Střevní onemocnění v anamnéze nebo velká žaludeční operace, které pravděpodobně změní absorpci studované léčby (určí ošetřující lékař)
• Těhotenství. Ženy ve fertilním věku musí mít během screeningu negativní těhotenský test v séru nebo moči
• Kojení nebo plánování kojení během studie nebo do 6 měsíců po ukončení léčby.
• Účastníci se symptomatickým leptomeningeálním onemocněním.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce jakéhokoli studovaného léku.
• Anamnéza střevního onemocnění nebo velká žaludeční operace, které pravděpodobně změní absorpci studované léčby, určí ošetřující lékař
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo akutní nebo chronická infekce hepatitidy B (HBV) nebo C (HCV) testovaná v laboratoři certifikované CLIA pomocí pozitivního testu na protilátky HIV. U hepatitidy B a C antigen, který je odebraný a pozitivní. Upozorňujeme, že jsou povoleny následující:
• Účastníci léčení na HIV bez detekovatelné virové zátěže při současném režimu po dobu alespoň 1 měsíce před randomizací;
• Poznámka: Prostudujte si prosím vylučovací kritéria týkající se lékových interakcí současně podávaných anti-HIV látek, a zejména substrátů CYP3A.
• Účastníci s předchozí infekcí HBV, kteří jsou:
• považováno za prodělanou nebo vyřešenou infekci HBV, definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a nepřítomnost povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg]; nebo
• považováno za inaktivní nosič HBV, definovaný jako HBsAg-pozitivní s normální ALT a HBV DNA < 2 000 IU/ml nebo < 10 000 kopií/ml;
• Poznámka: U účastníků v inaktivním stavu přenašeče HBV nebo s vyřešenou infekcí HBV by mělo být zváženo riziko reaktivace HBV a před randomizací by měla být pečlivě zhodnocena potřeba anti-HBV profylaxe v souladu s místními doporučeními.
• Účastníci léčení na HCV bez detekovatelné virové zátěže.
• Jakékoli závažné onemocnění, nekontrolované interaktuální onemocnění, psychiatrické onemocnění, aktivní nebo nekontrolovaná infekce nebo jiná anamnéza, včetně laboratorních výsledků, které by podle názoru zkoušejícího pravděpodobně narušily účast účastníka ve studii nebo interpretace výsledků.