En multicenter fas 1b/2-studie av Adagrasib, Cetuximab och Cemiplimab för metastaserad kolorektal cancer med KRAS G12C-mutationer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad diagnos av avancerad/metastatisk mikrosatellitstabil kolorektal cancer med KRASG12C-mutation med 1+ tidigare behandlingsrad(er)
• Bekräftad KRASG12C-mutationsstatus. Om en molekylär profileringsrapport inte är tillgänglig, kommer ett representativt paraffininbäddat tumörblock eller minst 10 ofärgade objektglas att begäras för retrospektiv KRASG12C-mutationstestning.
• Ooperbar eller metastaserande sjukdom.
• Deltagarna måste ha fått minst en tidigare linje av kemoterapi för metastaserande sjukdom med progression i behandling eller intolerans mot terapi.
• Förekomst av mätbar sjukdom per RECIST 1.1
• Villighet att delta i undersökningsrelaterade procedurer, inklusive obligatoriska biopsier (en baslinje och en biopsi under behandling).
• Ålder ≥ 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av den föreslagna kombinationen hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie.
• Kan ta orala mediciner.
• Den senaste tidigare systemiska behandlingen (t.ex. kemoterapi, immunterapi eller prövningsmedel) och strålbehandling avbröts minst 7 dagar före första dosen.
• Återhämtning från de behandlingsrelaterade biverkningarna av tidigare behandling vid tidpunkten för inskrivningen till ≤ grad 1 (exklusive alopeci och tidigare oxaliplatininducerad neuropati).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.

• Laboratorievärden inom screeningsperioden:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
  • Trombocytantal ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL, i frånvaro av transfusioner i minst 2 veckor
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5x övre normalgräns (ULN) (om associerat med Gilberts sjukdom eller UGT1A1*28 homozygositet, ≤ 3x ULN)
  • Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 3,0x ULN (om associerat med levermetastaser ≤5x ULN)
  • Beräknat kreatininclearance (bestämt enligt Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min vid screening
• Genomförd process för informerat samtycke, inklusive undertecknande av IRB-godkänt formulär för informerat samtycke.
• Villig och kan följa instruktioner och krav för kliniska prövningar. Individer som saknar förmågan, baserat på rimlig medicinsk bedömning, att förstå och uppskatta karaktären och konsekvenserna av deltagande i denna studie kommer inte att vara berättigade till deltagande.

• Deltagare som är biologiskt kapabla att skaffa barn och som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod under hela behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Utredaren kommer att ge patienten råd om val av preventivmetod och instruera deltagaren i dess konsekventa och korrekta användning. Exempel på acceptabla former av preventivmedel inkluderar:

  • Orala, insatta, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder, förutsatt att de har använts under en tillräcklig tid för att säkerställa effektiviteten.
  • Korrekt placerad kopparinnehållande intrauterin enhet (IUD).
  • Mankondom eller kvinnlig kondom som används MED ett spermiedödande medel.
  • Manlig sterilisering med bekräftad frånvaro av spermier i ejakulatet efter vasektomi.
  • Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi.

• Utredaren kommer att instruera deltagaren att ringa omedelbart om den valda preventivmetoden avbryts eller om graviditet är känd eller misstänkt.

  • Obs: Kvinnor anses vara postmenopausala och/eller inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst 6 månader sedan. I händelse av oklarheter bör kvinnans reproduktionsstatus bekräftas genom hormonnivåbedömning.

Exklusions kriterier:

• Tidigare PD1- eller CTLA4-hämningsterapi
• Tidigare KRASG12C-hämningsterapi
• Diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Aktiva hjärnmetastaser, såvida de inte behandlas adekvat och deltagaren är neurologiskt stabil (förutom kvarvarande symtom på behandling av centrala nervsystemet) i minst 2 veckor före inskrivningen utan kortikosteroider eller är på en stabil eller minskande dos på ≤ 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande )
• Pågående behov av ett läkemedel med någon av följande egenskaper som inte kan bytas till alternativ behandling inom 10 dagar före studiestart: känd risk för QTc-förlängning eller Torsades de Pointes; substrat av CYP3A med ett smalt terapeutiskt index; stark inducerare eller hämmare av CYP3A och/eller P-gp; stark hämmare av BCRP; stark hämmare eller inducerare av CYP2C19; och protonpumpshämmare
• Större operation inom 4 veckor efter den första dosen av något studieläkemedel
• Historik av tarmsjukdom eller större magkirurgi som sannolikt kommer att förändra absorptionen av studiebehandlingen (fastställs av den behandlande läkaren)
• Graviditet. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest under screening
• Amning eller planerar att amma under studien eller inom 6 månader efter avslutad behandling.
• Deltagare med symtomatisk leptomeningeal sjukdom.
• Större operation inom 4 veckor efter första dosen av något studieläkemedel.
• Anamnes på tarmsjukdom eller större magkirurgi som sannolikt kommer att förändra absorptionen av studiebehandlingen, som ska fastställas av den behandlande läkaren
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller akut eller kronisk hepatit B (HBV) eller C (HCV) infektion som testats i ett CLIA-certifierat labb med ett positivt HIV-antikroppstest. För Hepatit B och C, ett antigen som är ritat och positivt. Observera att följande är tillåtna:
• Deltagare som behandlats för HIV utan någon detekterbar viral belastning på aktuell regim i minst 1 månad före randomisering;
• Obs: Se uteslutningskriterier för läkemedelsinteraktioner av samtidiga anti-HIV-medel, och i synnerhet CYP3A-substrat.
• Deltagare med tidigare HBV-infektioner som är:
• anses ha tidigare eller löst HBV-infektion, definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och frånvaro av hepatit B-ytantigen [HBsAg]; eller
• anses vara i ett inaktivt HBV-bärartillstånd, definierat som HBsAg-positivt med normalt ALT, och HBV-DNA < 2 000 IE/ml eller < 10 000 kopior/mL;
• Obs: För deltagare i ett inaktivt HBV-bärartillstånd eller med en löst HBV-infektion bör risken för HBV-reaktivering övervägas och behovet av anti-HBV-profylax före randomisering bör noggrant utvärderas i enlighet med lokala riktlinjer.
• Deltagare som behandlades för HCV utan någon detekterbar virusmängd.
• All allvarlig sjukdom, okontrollerad interaktuell sjukdom, psykiatrisk sjukdom, aktiv eller okontrollerad infektion eller annan medicinsk historia, inklusive laboratorieresultat, som enligt utredarens åsikt sannolikt skulle störa deltagarens deltagande i studien, eller med tolkning av resultat.