Многоцентровое исследование фазы 1b/2 адаграсиба, цетуксимаба и цемиплимаба при метастатическом колоректальном раке, несущем мутации KRAS G12C

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз распространенного/метастатического микросателлитного стабильного колоректального рака с мутацией KRASG12C при наличии 1+ предыдущих линий терапии.
• Подтвержденный статус мутации KRASG12C. Если отчет о молекулярном профилировании недоступен, для ретроспективного тестирования мутации KRASG12C потребуется репрезентативный парафиновый опухолевый блок или минимум 10 неокрашенных предметных стекол.
• Неоперабельное или метастатическое заболевание.
• Участники должны были пройти хотя бы одну линию химиотерапии по поводу метастатического заболевания с прогрессированием на фоне лечения или непереносимостью терапии.
• Наличие измеримого заболевания согласно RECIST 1.1.
• Готовность участвовать в процедурах, связанных с исследованием, включая обязательную биопсию (одну базовую биопсию и одну биопсию во время лечения).
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при использовании предлагаемой комбинации у пациентов <18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Возможность приема пероральных препаратов.
• Последняя предшествующая системная терапия (например, химиотерапия, иммунотерапия или исследуемый агент) и лучевая терапия были прекращены как минимум за 7 дней до первой дозы.
• Восстановление от побочных эффектов предшествующей терапии, связанных с лечением, на момент включения в исследование до степени ≤ 1 (исключая алопецию и предшествующую нейропатию, вызванную оксалиплатином).
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

• Лабораторные показатели в период скрининга:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3 (≥ 1,0 x 109/л)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (≥ 100 x 109/л)
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл при отсутствии трансфузий в течение как минимум 2 недель.
  • Общий билирубин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (если он связан с болезнью Жильбера или гомозиготностью UGT1A1*28, < 3 раза выше ВГН)
  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0x ВГН (если они связаны с метастазами в печени ≤5x ВГН)
  • Расчетный клиренс креатинина (определенный по Кокрофту-Голту) ≥ 60 мл/мин при скрининге
• Завершен процесс информированного согласия, включая подписание утвержденной IRB формы информированного согласия.
• Желание и возможность соблюдать инструкции и требования клинических исследований. Лица, не способные на основании разумного медицинского заключения понять и оценить характер и последствия участия в этом исследовании, не будут иметь права на участие.

• Участники, которые биологически способны иметь детей и ведут половую жизнь, должны согласиться использовать приемлемый метод контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Исследователь проконсультирует пациентку по выбору метода контрацепции и проинструктирует участницу о его последовательном и правильном использовании. Примеры приемлемых форм контрацепции включают:

  • Оральные, вставочные, инъекционные или имплантированные гормональные методы контрацепции при условии, что они использовались в течение достаточного периода времени для обеспечения эффективности.
  • Правильно установленная медьсодержащая внутриматочная спираль (ВМС).
  • Мужской или женский презерватив, используемый СО спермицидом.
  • Мужская стерилизация с подтвержденным отсутствием сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии.
  • Двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия.

• Исследователь проинструктирует участника немедленно позвонить, если выбранный метод контроля рождаемости будет прекращен или если будет известно или подозревается беременность.

  • Примечание. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и/или не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев наблюдалась естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или была проведена хирургическая двусторонняя овариэктомия. (с гистерэктомией или без нее) или перевязкой маточных труб не менее 6 месяцев назад. В случае каких-либо неясностей репродуктивный статус женщины должен быть подтвержден оценкой уровня гормонов.

Критерий исключения:

• Предыдущая терапия ингибированием PD1 или CTLA4
• Предыдущая терапия ингибированием KRASG12C
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Активное аутоиммунное заболевание, потребовавшее системного лечения в течение последних 2 лет (т.е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Активные метастазы в головной мозг, если только не проводится адекватное лечение и участник не неврологически стабилен (за исключением остаточных симптомов лечения центральной нервной системы) в течение как минимум 2 недель до включения в исследование без кортикостероидов или принимает стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона (или его эквивалента) ≤ 10 мг в день. )
• Постоянная потребность в лекарстве с любой из следующих характеристик, которое нельзя заменить на альтернативное лечение в течение 10 дней до включения в исследование: известный риск удлинения интервала QTc или тахикардии типа «пируэт»; субстрат CYP3A с узким терапевтическим индексом; сильный индуктор или ингибитор CYP3A и/или P-gp; сильный ингибитор BCRP; сильный ингибитор или индуктор CYP2C19; и ингибиторы протонной помпы
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после первой дозы любого исследуемого препарата.
• Заболевания кишечника в анамнезе или обширные операции на желудке, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата (определяется лечащим врачом)
• Беременность. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче во время скрининга.
• Кормление грудью или планирование грудного вскармливания во время исследования или в течение 6 месяцев после окончания лечения.
• Участники с симптоматическим лептоменингеальным заболеванием.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после первой дозы любого исследуемого препарата.
• Наличие в анамнезе кишечных заболеваний или серьезных операций на желудке, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата, определяется лечащим врачом.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или острый или хронический гепатит B (HBV) или C (HCV), как было проверено в сертифицированной CLIA лаборатории с положительным тестом на антитела к ВИЧ. Для гепатита В и С — вытянутый и положительный антиген. Обратите внимание, что разрешено следующее:
• Участники, получавшие лечение от ВИЧ, без обнаруживаемой вирусной нагрузки по текущему режиму в течение как минимум 1 месяца до рандомизации;
• Примечание. Пожалуйста, обратитесь к критериям исключения, касающимся лекарственного взаимодействия сопутствующих анти-ВИЧ-агентов, в частности субстратов CYP3A.
• Участники с предшествующей инфекцией HBV, которые:
• считается, что у человека была перенесенная или разрешившаяся инфекция ВГВ, что определяется как наличие ядра антитела против гепатита В [HBcAb] и отсутствие поверхностного антигена гепатита В [HBsAg]; или
• считается находящимся в состоянии неактивного носителя HBV, определяемым как HBsAg-положительный с нормальной АЛТ и ДНК HBV < 2000 МЕ/мл или < 10 000 копий/мл;
• Примечание. Для участников с неактивным носительством ВГВ или с разрешенной ВГВ-инфекцией следует учитывать риск реактивации ВГВ и тщательно оценивать необходимость анти-ВГВ-профилактики перед рандомизацией в соответствии с местными рекомендациями.
• Участники, проходившие лечение от ВГС, без обнаруживаемой вирусной нагрузки.
• Любое серьезное заболевание, неконтролируемое интеркуррентное заболевание, психиатрическое заболевание, активная или неконтролируемая инфекция или другая история болезни, включая результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию участника в исследовании или интерпретация результатов.