Et multicenter fase 1b/2-studie af Adagrasib, Cetuximab og Cemiplimab til metastatisk kolorektal cancer, der rummer KRAS G12C-mutationer

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af avanceret/metastatisk mikrosatellitstabil kolorektal cancer med KRASG12C mutation med 1+ tidligere behandlingslinjer
• Bekræftet KRASG12C mutationsstatus. Hvis en molekylær profileringsrapport ikke er tilgængelig, vil der blive anmodet om en repræsentativ paraffinindlejret tumorblok eller mindst 10 ufarvede objektglas til retrospektiv KRASG12C-mutationstestning.
• Uoperabel eller metastatisk sygdom.
• Deltagerne skal have modtaget mindst én tidligere linje af kemoterapi for metastatisk sygdom med progression i behandling eller intolerance over for terapi.
• Tilstedeværelse af målbar sygdom pr. RECIST 1.1
• Vilje til at deltage i undersøgelsesrelaterede procedurer, herunder obligatoriske biopsier (én baseline og en biopsi under behandling).
• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​den foreslåede kombination til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• Kan tage oral medicin.
• Seneste tidligere systemisk terapi (f.eks. kemoterapi, immunterapi eller forsøgsmiddel) og strålebehandling afbrudt mindst 7 dage før første dosis.
• Genopretning fra de behandlingsrelaterede bivirkninger af tidligere behandling på tidspunktet for indskrivning til ≤ grad 1 (eksklusive alopeci og tidligere oxaliplatin-induceret neuropati).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

• Laboratorieværdier inden for screeningsperioden:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL, i fravær af transfusioner i mindst 2 uger
  • Total bilirubin ≤ 1,5x øvre normalgrænse (ULN) (hvis forbundet med Gilberts sygdom eller UGT1A1*28 homozygositet, ≤ 3x ULN)
  • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0x ULN (hvis forbundet med levermetastaser ≤5x ULN)
  • Beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min ved screening
• Gennemført informeret samtykkeproces, herunder underskrift af IRB-godkendt informeret samtykkeformular.
• Villig og i stand til at overholde instruktioner og krav til kliniske forsøg. Personer, der mangler evnen til, baseret på en rimelig medicinsk vurdering, at forstå og værdsætte arten og konsekvenserne af deltagelse i denne undersøgelse, vil ikke være berettiget til deltagelse.

• Deltagere, der er biologisk i stand til at få børn og seksuelt aktive, skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode i hele behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Undersøgeren vil rådgive patienten om valg af præventionsmetode og instruere deltageren i dens konsekvente og korrekte brug. Eksempler på acceptable former for prævention omfatter:

  • Orale, indsatte, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder, forudsat at de har været brugt i et passende tidsrum til at sikre effektivitet.
  • Korrekt placeret kobberholdig intrauterin enhed (IUD).
  • Mandligt kondom eller kvindekondom brugt MED et sæddræbende middel.
  • Hansterilisering med bekræftet fravær af sæd i post-vasektomi-ejakulatet.
  • Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi.

• Undersøgeren vil instruere deltageren i at ringe med det samme, hvis den valgte præventionsmetode afbrydes, eller hvis graviditet er kendt eller mistænkt.

  • Bemærk: Kvinder anses for at være postmenopausale og/eller ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst 6 måneder siden. I tilfælde af uklarhed skal kvindens reproduktionsstatus bekræftes ved hormonniveauvurdering.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere PD1- eller CTLA4-hæmningsterapi
• Tidligere KRASG12C-hæmningsterapi
• Diagnosticering af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Aktive hjernemetastaser, medmindre de behandles tilstrækkeligt, og deltageren er neurologisk stabil (bortset fra resterende symptomer på centralnervesystembehandling) i mindst 2 uger før optagelse uden kortikosteroider eller er på en stabil eller faldende dosis på ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende )
• Vedvarende behov for en medicin med nogen af ​​følgende egenskaber, som ikke kan skiftes til alternativ behandling inden for 10 dage før studiestart: kendt risiko for QTc-forlængelse eller Torsades de Pointes; substrat af CYP3A med et smalt terapeutisk indeks; stærk inducer eller inhibitor af CYP3A og/eller P-gp; stærk inhibitor af BCRP; stærk inhibitor eller inducer af CYP2C19; og protonpumpehæmmere
• Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel
• Anamnese med tarmsygdom eller større mavekirurgi, som sandsynligvis vil ændre absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen (fastlægges af den behandlende læge)
• Graviditet. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest under screeningen
• Amning eller planlægning af amning under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter endt behandling.
• Deltagere med symptomatisk leptomeningeal sygdom.
• Større operation inden for 4 uger efter første dosis af ethvert forsøgslægemiddel.
• Anamnese med tarmsygdom eller større mavekirurgi, som sandsynligvis vil ændre absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen, skal bestemmes af den behandlende læge
• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller akut eller kronisk hepatitis B (HBV) eller C (HCV) infektion som testet i et CLIA certificeret laboratorium ved hjælp af en positiv HIV antistof test. For hepatitis B og C, et antigen, der er tegnet og positivt. Bemærk at følgende er tilladt:
• Deltagere behandlet for HIV uden påviselig viral belastning på nuværende regime i mindst 1 måned før randomisering;
• Bemærk: Se venligst eksklusionskriterier vedrørende lægemiddelinteraktioner af samtidige anti-HIV-midler, og især CYP3A-substrater.
• Deltagere med tidligere HBV-infektioner, som er:
• anses for at have tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og fravær af hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]; eller
• anses for at være i en inaktiv HBV-bærertilstand, defineret som HBsAg-positiv med normalt ALT og HBV-DNA < 2.000 IE/mL eller < 10.000 kopier/ml;
• Bemærk: For deltagere i en inaktiv HBV-bærertilstand eller med en løst HBV-infektion bør risikoen for HBV-reaktivering overvejes, og behovet for anti-HBV-profylakse forud for randomisering bør vurderes omhyggeligt i overensstemmelse med lokale retningslinjer.
• Deltagere behandlet for HCV uden påviselig viral belastning.
• Enhver alvorlig sygdom, ukontrolleret interaktuel sygdom, psykiatrisk sygdom, aktiv eller ukontrolleret infektion eller anden sygehistorie, herunder laboratorieresultater, som efter investigators mening sandsynligvis vil forstyrre deltagerens deltagelse i undersøgelsen, eller med fortolkning af resultater.