Une étude multicentrique de phase 1b/2 sur l'adagrasib, le cétuximab et le cemiplimab pour le cancer colorectal métastatique hébergeant des mutations KRAS G12C

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement confirmé de cancer colorectal microsatellite stable avancé/métastatique avec mutation KRASG12C avec 1+ ligne(s) de traitement antérieure(s)
• Statut de mutation KRASG12C confirmé. Si un rapport de profilage moléculaire n'est pas disponible, un bloc tumoral représentatif inclus en paraffine ou un minimum de 10 lames non colorées seront demandées pour un test rétrospectif de mutation KRASG12C.
• Maladie non résécable ou métastatique.
• Les participants doivent avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie antérieure pour une maladie métastatique avec progression sous traitement ou intolérance au traitement.
• Présence d'une maladie mesurable selon RECIST 1.1
• Volonté de participer à des procédures liées à l'étude, y compris des biopsies obligatoires (une biopsie de base et une biopsie en cours de traitement).
• Âge ≥ 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou sur les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'association proposée chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Capable de prendre des médicaments par voie orale.
• Le traitement systémique antérieur le plus récent (par exemple, chimiothérapie, immunothérapie ou agent expérimental) et la radiothérapie ont été interrompus au moins 7 jours avant la première dose.
• Récupération des effets indésirables liés au traitement d'un traitement antérieur au moment de l'inscription à un grade ≤ 1 (à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie antérieure induite par l'oxaliplatine).
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

• Valeurs de laboratoire pendant la période de dépistage :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL, en l'absence de transfusions pendant au moins 2 semaines
  • Bilirubine totale ≤ 1,5x limite supérieure de la normale (LSN) (si associée à la maladie de Gilbert ou à une homozygotie UGT1A1*28, ≤ 3x LSN)
  • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3,0x LSN (si associées à des métastases hépatiques ≤5x LSN)
  • Clairance de la créatinine calculée (déterminée selon Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min lors du dépistage
• Processus de consentement éclairé terminé, y compris la signature du formulaire de consentement éclairé approuvé par la CISR.
• Disposé et capable de se conformer aux instructions et aux exigences des essais cliniques. Les personnes n'ayant pas la capacité, sur la base d'un jugement médical raisonnable, de comprendre et d'apprécier la nature et les conséquences de la participation à cette étude ne seront pas éligibles pour participer.

• Les participants biologiquement capables d'avoir des enfants et sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la durée de la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. L'enquêteur conseillera la patiente sur le choix de la méthode de contraception et instruira le participant sur son utilisation cohérente et correcte. Voici des exemples de formes de contraception acceptables :

  • Méthodes de contraception hormonales orales, insérées, injectées ou implantées, à condition qu'elles aient été utilisées pendant une période de temps adéquate pour garantir leur efficacité.
  • Dispositif intra-utérin (DIU) contenant du cuivre correctement placé.
  • Préservatif masculin ou préservatif féminin utilisé AVEC un spermicide.
  • Stérilisation masculine avec absence confirmée de spermatozoïdes dans l'éjaculat post-vasectomie.
  • Ligature bilatérale des trompes ou salpingectomie bilatérale.

• L'enquêteur demandera au participant d'appeler immédiatement si la méthode contraceptive sélectionnée est interrompue ou si une grossesse est connue ou suspectée.

  • Remarque : Les femmes sont considérées comme ménopausées et/ou non en âge de procréer si elles ont présenté une aménorrhée naturelle (spontanée) pendant 12 mois avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou si elles ont subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale. (avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes il y a au moins 6 mois. En cas d'ambiguïté, l'état reproductif de la femme doit être confirmé par une évaluation des niveaux d'hormones.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par inhibition de PD1 ou CTLA4
• Traitement antérieur par inhibition de KRASG12C
• Diagnostic d'immunodéficience ou traitement systémique aux stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
• Métastases cérébrales actives, à moins qu'elles ne soient correctement traitées et que le participant soit neurologiquement stable (à l'exception des symptômes résiduels du traitement du système nerveux central) pendant au moins 2 semaines avant l'inscription sans corticostéroïdes ou qu'il prenne une dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent). )
• Besoin continu d'un médicament présentant l'une des caractéristiques suivantes qui ne peut pas être remplacé par un traitement alternatif dans les 10 jours précédant l'entrée à l'étude : risque connu d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsades de pointes ; substrat du CYP3A à index thérapeutique étroit ; puissant inducteur ou inhibiteur du CYP3A et/ou de la P-gp ; puissant inhibiteur de la BCRP ; inhibiteur ou inducteur puissant du CYP2C19 ; et inhibiteurs de la pompe à protons
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose de tout médicament à l'étude
• Antécédents de maladie intestinale ou de chirurgie gastrique majeure susceptible de modifier l'absorption du traitement à l'étude (à déterminer par le médecin traitant)
• Grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage.
• Allaitement ou projet d'allaiter pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement.
• Participants atteints d'une maladie leptoméningée symptomatique.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose de tout médicament à l'étude.
• Antécédents de maladie intestinale ou de chirurgie gastrique majeure susceptible de modifier l'absorption du traitement à l'étude, à déterminer par le médecin traitant
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection aiguë ou chronique par l'hépatite B (VHB) ou C (VHC), testée dans un laboratoire certifié CLIA à l'aide d'un test d'anticorps anti-VIH positif. Pour les Hépatites B et C, un antigène prélevé et positif. Notez que les éléments suivants sont autorisés :
• Participants traités pour le VIH sans charge virale détectable selon le régime actuel pendant au moins 1 mois avant la randomisation ;
• Remarque : Veuillez vous référer aux critères d'exclusion concernant les interactions médicamenteuses des agents anti-VIH concomitants, et en particulier des substrats du CYP3A.
• Les participants ayant déjà été infectés par le VHB et qui :
• considéré comme ayant une infection passée ou résolue par le VHB, définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [HBcAb] et absence d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] ; ou
• considéré comme étant dans un état de porteur inactif du VHB, défini comme étant positif pour l'AgHBs avec une ALT normale et un ADN du VHB < 2 000 UI/mL ou < 10 000 copies/mL ;
• Remarque : Pour les participants en état de porteur inactif du VHB ou dont l'infection par le VHB est résolue, le risque de réactivation du VHB doit être pris en compte et la nécessité d'une prophylaxie anti-VHB avant la randomisation doit être soigneusement évaluée conformément aux directives locales.
• Participants traités pour le VHC sans charge virale détectable.
• Toute maladie grave, maladie intercurrente non contrôlée, maladie psychiatrique, infection active ou non contrôlée, ou autre antécédent médical, y compris les résultats de laboratoire, qui, de l'avis de l'investigateur, serait susceptible d'interférer avec la participation du participant à l'étude, ou avec le Interprétation des résultats.