Un estudio multicéntrico de fase 1b/2 de adagrasib, cetuximab y cemiplimab para el cáncer colorrectal metastásico que alberga mutaciones de KRAS G12C

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer colorrectal microsatélite estable avanzado/metastásico con mutación KRASG12C con 1+ línea(s) de terapia previa
• Estado de mutación KRASG12C confirmado. Si no se dispone de un informe de perfil molecular, se solicitará un bloque tumoral representativo incluido en parafina o un mínimo de 10 portaobjetos sin teñir para la prueba retrospectiva de la mutación KRASG12C.
• Enfermedad irresecable o metastásica.
• Los participantes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia para la enfermedad metastásica con progresión del tratamiento o intolerancia a la terapia.
• Presencia de enfermedad medible según RECIST 1.1
• Voluntad de participar en procedimientos relacionados con el estudio, incluidas biopsias obligatorias (una biopsia inicial y otra durante el tratamiento).
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de la combinación propuesta en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Capaz de tomar medicamentos orales.
• La terapia sistémica previa más reciente (p. ej., quimioterapia, inmunoterapia o agente en investigación) y la radioterapia se suspendieron al menos 7 días antes de la primera dosis.
• Recuperación de los efectos adversos relacionados con el tratamiento de la terapia anterior en el momento de la inscripción en ≤ Grado 1 (excluyendo alopecia y neuropatía previa inducida por oxaliplatino).
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

• Valores de laboratorio dentro del periodo de cribado:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL, en ausencia de transfusiones durante al menos 2 semanas
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (si está asociada con la enfermedad de Gilbert o con homocigosidad UGT1A1*28, ≤ 3x LSN)
  • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 veces el LSN (si se asocia con metástasis hepáticas ≤ 5 veces el LSN)
  • Aclaramiento de creatinina calculado (determinado según Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min en el momento de la selección
• Se completó el proceso de consentimiento informado, incluida la firma del formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las instrucciones y requisitos de los ensayos clínicos. Las personas que carezcan de la capacidad, según un criterio médico razonable, de comprender y apreciar la naturaleza y las consecuencias de la participación en este estudio no serán elegibles para participar.

• Los participantes que sean biológicamente capaces de tener hijos y sexualmente activos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. El investigador asesorará al paciente sobre la selección del método anticonceptivo e instruirá al participante sobre su uso correcto y constante. Ejemplos de formas aceptables de anticoncepción incluyen:

  • Métodos anticonceptivos hormonales orales, insertados, inyectados o implantados, siempre que se hayan utilizado durante un período de tiempo adecuado para garantizar su eficacia.
  • Dispositivo intrauterino (DIU) que contiene cobre correctamente colocado.
  • Condón masculino o condón femenino usado CON espermicida.
  • Esterilización masculina con ausencia confirmada de espermatozoides en el eyaculado posvasectomía.
  • Ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral.

• El investigador le indicará al participante que llame inmediatamente si se suspende el método anticonceptivo seleccionado o si se sabe o se sospecha un embarazo.

  • Nota: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y/o no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ooforectomía quirúrgica bilateral. (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos 6 meses. En caso de cualquier ambigüedad, el estado reproductivo de la mujer debe confirmarse mediante una evaluación del nivel hormonal.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa de inhibición de PD1 o CTLA4
• Terapia previa de inhibición de KRASG12C
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Metástasis cerebrales activas, a menos que se traten adecuadamente y el participante esté neurológicamente estable (excepto los síntomas residuales del tratamiento del sistema nervioso central) durante al menos 2 semanas antes de la inscripción sin corticosteroides o estén tomando una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente )
• Necesidad continua de un medicamento con cualquiera de las siguientes características que no se puede cambiar a un tratamiento alternativo dentro de los 10 días anteriores al ingreso al estudio: riesgo conocido de prolongación del QTc o Torsades de Pointes; sustrato de CYP3A con un índice terapéutico estrecho; potente inductor o inhibidor de CYP3A y/o P-gp; fuerte inhibidor de BCRP; potente inhibidor o inductor de CYP2C19; e inhibidores de la bomba de protones
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.
• Historial de enfermedad intestinal o cirugía gástrica mayor que pueda alterar la absorción del tratamiento del estudio (lo determinará el médico tratante)
• El embarazo. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa durante la selección.
• Amamantar o planear amamantar durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento.
• Participantes con enfermedad leptomeníngea sintomática.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.
• Antecedentes de enfermedad intestinal o cirugía gástrica mayor que puedan alterar la absorción del tratamiento del estudio, a determinar por el médico tratante.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección aguda o crónica por hepatitis B (VHB) o C (VHC), según lo analizado en un laboratorio certificado por CLIA utilizando una prueba de anticuerpos contra el VIH positiva. Para la hepatitis B y C, un antígeno extraído y positivo. Tenga en cuenta que se permite lo siguiente:
• Participantes tratados contra el VIH sin carga viral detectable con el régimen actual durante al menos 1 mes antes de la aleatorización;
• Nota: consulte los criterios de exclusión relacionados con las interacciones entre medicamentos de agentes anti-VIH concomitantes y, en particular, los sustratos de CYP3A.
• Participantes con infecciones previas por VHB que sean:
• se considera que tiene una infección por VHB pasada o resuelta, definida como la presencia de anticuerpo central de la hepatitis B [HBcAb] y ausencia del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]; o
• se considera que se encuentra en estado de portador inactivo del VHB, definido como HBsAg positivo con ALT normal y ADN del VHB < 2000 UI/ml o < 10 000 copias/ml;
• Nota: Para los participantes en estado de portador inactivo del VHB o con una infección por VHB resuelta, se debe considerar el riesgo de reactivación del VHB y se debe evaluar cuidadosamente la necesidad de profilaxis anti-VHB antes de la aleatorización de acuerdo con las pautas locales.
• Participantes tratados por VHC sin carga viral detectable.
• Cualquier enfermedad grave, enfermedad intercurrente no controlada, enfermedad psiquiátrica, infección activa o no controlada u otro historial médico, incluidos resultados de laboratorio, que, en opinión del investigador, podría interferir con la participación del participante en el estudio, o con la interpretación de resultados.